酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)和新型免疫疗法的应用改善了费城染色体阳性(Ph+)急性淋巴细胞白血病(ALL)患者的预后，是否仍需要异基因造血干细胞移植(以下简称"移植")的问题也引起了争议。
鉴于此，北京大学人民医院江倩教授团队回顾性资料探讨：如果只有伊马替尼和二代TKI可用，移植是否仍有一席之地。研究成果"Allogeneic stem cell transplantation is still a highly curative therapy in adults with Philadelphia chromosome–positive acute lymphoblastic leukaemia"在2024年3月发表于《Ann Hematol.》杂志。以下是该篇文章的论文速递。
原文链接：
https://link.springer.com/article/10.1007/s00277-024-05682-3
Ph+ ALL约占成人ALL的20-30%。在TKIs问世之前，强化疗治疗Ph+ ALL完全缓解率(CR）为46-90%，3年OS低于10%，如果CR后接受移植，则OS为30-40%；因此，诱导加强化疗后进行移植已成为标准治疗。三代TKIs和新免疫疗法的出现进一步改善了结局，使CR率接近100%，3年OS率超过70%。几项研究表明，Ph+ ALL若能早期实现完全分子缓解(CMR)是预测长期生存期的重要指标，不需要移植。因此，在TKIs±免疫疗法的时代，Ph+ ALL患者中移植的地位受到撼动。但是，在发展中国家或资源匮乏的地区，三代TKI和免疫疗法并不可及或不能广泛应用，而且价格昂贵，在这种情况下Ph+ ALL患者又当如何选择治疗？因此，我们进行了一项回顾性研究，探讨Ph+ ALL患者中在缺乏三代TKIs或免疫疗法的情况下移植是否仍有一席之地。
收集北京大学人民医院血液科2009年1月至2022年4月连续收治的初诊Ph+ ALL患者292例。
✔ 诱导化疗：①常规剂量化疗方案为VDCP；②低剂量化疗方案为VP。初始TKI包括伊马替尼400mg/d或达沙替尼100mg/d，确诊后即开始TKI治疗，持续应用于整个化疗全程。
✔ 巩固化疗：改良Hyper-CVAD方案+TKI。第1、3、5、7疗程采用B方案，第2、4、6、8疗程采用A方案。
1、治疗反应
292例初治Ph+ ALL患者，在CR、第一次巩固和第二次巩固的时间点，共有292、282和197例患者可评估BCR-ABL1，达到CMR的患者比例分别为15%、38%和42%。移植组216例，TKI+化疗组76例。在移植组中，所有患者干细胞均植活。中位随访期为40个月，6年DFS和OS分别为61%和73%(图1)。在TKI-化疗组中，中位随访期为12个月，2年DFS和OS发生率分别为31%(95%CI 18%，45%)和58%(95%CI 45%，72%)。与TKI化疗组相比，移植组中位DFS(12个月与44个月，P＜0.001)和OS(19个月与50个月，P＜0.001)显著延长。
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整个人群中移植组和TKI-化疗组结局比较(图1)
2、预后影响因素
多因素分析发现，男性和未接受移植均与DFS和OS较短显著相关，而PLT≤154×109/L和WBC≥95×109/L与DFS缩短显著相关(表1)。而首次获得CR时和第一次巩固化疗后的BCR-ABL1水平与DFS和OS无关。
▼手机横放(表1)
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根据危险因素分为3个危险组后
移植组和TKI-化疗组结局比较(图2)
3、移植在各亚组中的作用评估
考虑到移植组和TKI-化疗组之间基线特征的不平衡，我们进行了PSM分析，以评估移植的作用。
（1）整体人群
将整体人群按照2:1的比例进行PSM后发现，移植组4年DFS(47%对21%，P＜0.001)和OS(77%对51%，P＜0.001)比例高于TKI-化疗组(图3)。
（2）根据年龄配对
由于年龄与接受移植患者的预后显著相关，将移植组和TKI-化疗组分别在≥50岁和＜50岁的患者中进行PMS分析，结果仍显示移植组的DFS和OS比例高于TKI-化疗组(图3)。
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所有患者和年龄的倾向匹配评分分析后
移植组和TKI-化疗组结局比较(图3)
（3）根据BCR-ABL1 水平配对
在完成第一个巩固化疗后，110例患者达到了CMR，其中91例患者BCR-ABL1转录本检测不到。在CMR患者中进行PSM分析后，移植组的4年DFS优于TKI-化疗组(80% 对44%，P=0.010)；但OS没有统计学差异(86%对66%，P=0.225)(图4)。将非CMR患者进行PSM分析，移植组结局更佳(图4)。此外，在197例完成第二次巩固化疗的患者中，82例患者达到了CMR。在CMR患者和非CMR患者中分别进行PSM分析，发现移植组结局均优于TKIs-化疗组(图4)。
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第一次巩固和第二次巩固后
根据BCR-ABL1基因水平进行PSM分析后，
移植组和TKI-化疗组结局比较(图4)
本研究显示，在缺乏三代TKIs或免疫疗法的国家/地区，无论分子反应的深度如何，移植作为Ph+ ALL成人的根治性治疗手段仍有重要地位。这一结论仍有待更大样本量的随机对照研究来验证。目前多项研究报道，三代TKI联合免疫治疗可实现与移植相似的生存率，但是由于价格和可及性的问题，这些新药在很多发展中国家/地区并不可及或应用并不广泛，一次性移植在长期看来可能是更经济的治疗手段。期待未来在我国新药能够纳入医保，患者的经济负担得到减轻，更多患者有能力选择包括新药的治疗策略。届时，移植在Ph+ ALL中的地位需要重新评估疗。
参考文献
Lijuan Hu, Zongru Li, Sen Yang, Ting Zhao, Wenbing Duan, Yazhen Qin, Jinsong Jia, Jing Wang, Shengye Lu, Hao Jiang, Xiaohui Zhang, Lanping Xu, Yu Wang, Yueyun Lai, Hongxia Shi, Xiaojun Huang, Qian Jiang. Allogeneic stem cell transplantation is still a highly curative therapy in adults with philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia, Ann Hematol. 2024 Mar 5. doi: 10.1007/s00277-024-05682-3.
原文链接：
https://link.springer.com/article/10.1007/s00277-024-05682-3
国家中心PI 教授
主任医师 博导
国家血液系统疾病临床医学研究中心
北京大学人民医院
北京大学血液病研究所
主治医师
国家血液系统疾病临床医学研究中心
北京大学人民医院
北京大学血液病研究所
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