【麻海新知】炎症与ICU后综合征之间的关系

健康科学 2024-07-29 06:03 上海

背景

重症监护后综合征（post-intensive care syndrome，PICS）描述了危重疾病后持续存在的长期后果，其症状包括三个方面：躯体症状，如疲劳、疼痛和虚弱；认知症状，如记忆力衰退；以及心理症状，如焦虑、抑郁和创伤后应激障碍。超过60%的ICU幸存者在出院后3个月内报告了至少一个以上的症状。PICS不仅对患者个人造成影响，还对家庭、医疗系统和社会均造成重大影响。然而，目前人们对PICS的潜在机制和病理生理学了解极为有限。因此，来自英国Glasgow大学的Docherty等医师就这一问题进行系统综述。他们假设，炎症可能是将这一不同患者群体、病理和症状联系在一起的原因，并可能与PICS相关。研究结果发表于2024年7月的Anaesthesia杂志。

方法

检索数据库为：Embase、Medline、Web of Science、Core Collection、CENTRAL以及 PsychInfo。纳入标准为所有针对人类危重症患者的研究。如果在患者治疗过程中的任何时间点获得了在炎症病理生理学中具有诊断作用的生物标志物，并在出院后的任何时间点对PICS的任何特征进行了结果测量，则纳入研究。生物标志物可以从任何体液中取样，如血液、痰液或脑脊液（CSF）。COVID-19感染患者也纳入研究。排除标准包括新生儿或儿科人群（年龄小于16岁）以及非重症监护人群的研究。如果论文的研究群体为成人和儿科患者的混合人群，或为重症监护和非重症监护患者的混合人群，如果其中超过50%的患者为接受重症监护的成人，则符合纳入条件。

所有文章的标题和摘要均由两位独立作者通过Covidence（墨尔本，VIC，澳大利亚）数据管理软件进行筛选。每篇文章都由两位独立作者进行全文评审。数据提取由一名作者进行，并由另一名作者进行独立检查。一些研究集中于ICU脑损伤（创伤性和非创伤性）患者的亚群。从临床角度来看，这组患者出院后的功能结果很可能是最初脑损伤导致的。因此对该队列的患者进行亚组分析。

偏倚风险评估由一名作者进行，由第二作者独立检查。队列研究的CNewcastle-Ottawa Scale用于偏倚风险评估，该评估评估了三个领域的研究：选择、可比性和结果。最高分为9分，表明这是一个高质量的研究。根据公认的阈值，将其转换为医疗保健研究和质量机构（AHRQ）标准。

结果

最初的数据库检索到了13 097项研究，其中88项进行了全文审查。更新后的检索又加入1833项研究，其中14项进行了全文审查。共纳入32项研究：其中23项纳入主要分析，其余9项纳入脑损伤患者人群的亚组分析（图1）。中位数（IQR [范围]）Newcastle-Ottawa Scale评分为6.5分（5-7[2-8]）。15项（47%）研究被评为良好，6项（19%）被评为公平，11项（34%）研究被评为差。

在这32项研究中，共采集了200种不同的炎症生物标记物（或与炎症途径相关的蛋白质）。31项研究评估了血液或血清中的生物标志物；1项研究评估了支气管肺泡灌洗液样本中的生物标志物；2项研究评估了脑脊液中的生物标志物。在主要分析中，23项纳入的研究中对47种生物标志物进行了采样。最常见的生物标志物是白细胞介素-6（IL-6）（13 项研究）、C 反应蛋白（CRP；13 项研究）、IL-8（7 项研究）、IL-1β（5 项研究）、IL-10（5 项研究）和降钙素原（6 项研究）。在5项或5项以上研究中取样的生物标志物中，IL-8、CRP和IL-10最常显示出与PICS结果显著相关。显示显著的关联的研究数量分别为5/7、8/13和3/5。IL-6、降钙素原和IL-1β仅在不到一半的研究中显示出了显著相关性：5/13、2/6和1/5。在初步分析中，最常见的采样生物标志物的结果，按子域分层的结果见图1。

图1六个主要生物标志物与结局之间关联的总结。圆圈中的数字为参考文献，圆圈的颜色表示是否报告了关联。绿色圆圈表示报告了关联；绿色和琥珀色圆圈表示报告了不一致的关联；红色圆圈表示未报告关联。

在主要分析中，有八项研究使用 14 种不同的身体健康结果测量方法对幸存者的身体结果进行了评估，手握力和 6分钟步行测试是最常用的结果测量方法；八项研究使用15种不同的认知结果测量指标评估了幸存者的认知状态，最常用的测量方法是小型精神状态检查、认知失败问卷和追踪测试；有三项研究使用四种不同的情绪结果测量方法对幸存者的情绪结果进行了评估，事件影响量表（修订版）是这一领域最常用的结果测量方法；13项研究使用11种不同的测量方法对幸存者的整体结果进行了评估，总体结果包括生活质量和功能结果，巴特尔指数是这一领域最常用的结果测量指标。

炎症与PICS之间的关系

在主要分析中评估身体结果的8项研究中，3项研究没有发现生物标志物与结果之间存在任何关联，而5项研究则发现了关联。以下生物标志物水平越高，身体健康状况越差： CRP、人中性粒细胞弹性蛋白酶、IL-8、突触表蛋白样蛋白-1、可溶性程序性死亡配体-1。

在评估认知结果的8项研究中，有5项研究没有发现所采样的生物标志物与认知结果之间的联系，而另外3项研究显示炎症标记物和认知结果之间存在显著相关，即较高水平的IL-6 、IL-10和高迁移率族蛋白B1 与某些认知健康结果得分较低相关。此外，高CRP天数的增加与某些认知结果的得分较差相关。

在评估情绪结果的3项研究中，所有研究均检测了住院期间的炎症生物标志物，还有1项研究在随访时检测了生物标志物。其中2项研究没有发现炎症标志物和预后之间存在关联，但有1项研究显示，12 个月后较好的情绪预后评分与高炎症表型之间存在关联。高炎症表型的特征包括较高水平的 IL-6、IL-8、可溶性肿瘤坏死因子受体-1、细胞间粘附分子-1，以及较低水平的蛋白 C。

13项研究评估了炎症和整体预后指标之间的关系。其中3项研究没有发现任何关联，而其余10项研究则发现关联。这些研究中使用的总体结果测量一般可细分为残疾或功能测量指标和生活质量测量指标。8项研究显示，炎症与残疾或功能测量指标之间存在关联。3项研究发现炎症与生活质量结果之存在关联。

以下指标的水平越高，某些总体预后指标的得分越低：基质金属肽酶-9、IL-1β，降钙素原，胰高血糖素样肽-1，干扰素γ诱导蛋白-10（IP10），可溶性程序性死亡配体-1，可溶性肿瘤生成抑制因子-2，单核细胞趋化蛋白-1，血管生成素-2，基质细胞衍生因子-1和可溶性血管内皮生长因子受体-1。此外，一项研究显示，中间单核细胞（定义为CD14+；CD16+；和2型c-趋化因子受体标志物阳性）水平较高的患者预后较差。以下指标水平越高，某些整体预后指标得分越高：淋巴细胞计数、肿瘤坏死因子-α、干扰素-γ、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、血管内皮生长因子、toll样受体-3和胰岛素样生长因子结合蛋白-3。

此外，在某些研究中，四种生物标志物与总体预后呈正相关，但在其他研究中则呈负相关。在两项研究中，CRP水平越高，预后越差；然而，在第三项研究中，CRP水平越高，预后越好。在两项研究中，IL-6 水平越高，预后越差；而在另一项研究中，IL-6 水平越高，预后越好。同样，在两项研究中，较高水平的IL-8与较差的预后相关，而在另一项研究中，较高水平的IL-8与较好的预后相关。最后，一项研究报告IL-10与较差的预后相关，但另一项研究发现IL-10与较好的预后有关。

脑损伤患者

9项前瞻性队列研究被纳入脑损伤亚组，均报告了整体结果测量。共采集172个炎症生化标记物。最常被引用的生物标志物是c反应蛋白和IL-6，分别在三项研究中采样。所有的研究都仅在住院期间对生物标志物进行采样。所有的研究均对总体功能结果进行了评估。采用三种不同的测量方法：改良的Rankin量表、格拉斯哥结果量表和扩展的格拉斯哥结果量表。后者是最常用的结果测量方法（四项研究）。

3项研究没有发现采样的生物标志物与PICS 症状之间存在任何关联，但其余6项研究发现关联。研究发现，以下生物标志物水平越高，总体结果指标的得分越低：IL-1β、IL-10、CRP、高迁移率族蛋白-1、纤维蛋白原、甘露聚糖结合凝集素丝氨酸蛋白酶-2、ficolin-2、ficolin-3、IL-2、IL-6、IL-8、IL-9、IL-12、IL-13、IL-15、粒细胞集落刺激因子、干扰素-γ诱导蛋白-10、单核细胞趋化蛋白-1、巨噬细胞炎症蛋白-1β、肿瘤坏死因子受体-2和血管内皮生长因子。一项研究发现，以下生物标志物水平升高的患者整体预后更差：干细胞因子、成纤维细胞生长因子-19、成纤维细胞生长因子-23、胶质细胞系源性神经营养因子、胶质细胞原纤维酸性蛋白和S100钙结合蛋白B。此外，另一项研究发现，有全身炎症反应综合征表现的患者整体预后较差。

结论

炎症过程与危重病人的长期预后之间存在潜在联系的证据复杂错综，尚无法得出明确结论。尽管有多项研究显示炎症的某些生物标志物与 PICS 所有领域的预后之间存在联系，但这些结果总体上并不一致，仍有数项研究报告称两者之间没有联系。。总的来说，文献在生物标志物的取样、取样时间点和结果测量方面存在差异，这影响了我们得出明确结论的能力。仍需要进一步的研究来阐明 PICS 发生的病理生理机制，从而确定潜在的治疗目标。

述评

危重病后的生存与严重的发病率和功能障碍有关，这种情况在患者从急性护理环境中出院后仍会持续。因此近年来重症监护后综合征（post-intensive care syndrome，PICS）越来越受到重视。PICS除对个人造成影响外，还对家庭、医疗系统和社会造成重大影响。据报道，危重症患者家属的焦虑发生率高达80%。超过50%的幸存者在出院后一年内无法重新就业，高达30%的幸存者需要在出院后90天内再次紧急入院。然而，尽管人们对 PICS 的认识在不断提高，但对其潜在机制和病理生理学的了解却很有限。

全身性炎症是各种病因引起的危重病的共同特征，有证据表明，幸存者在急性病缓解后仍会表现出持续的低度炎症。此外，炎症在许多其他疾病过程的病理生理学中也有明确的作用，PICS 常见的症状包括疲劳、疼痛、抑郁和认知障碍等。因此，该综述作者假设，炎症可能是将这一不同患者群体、病理和症状联系在一起的因素，并可能与 PICS 相关。

结果发现，尽管该综述所包含的许多研究显示某些生物标志物与结果指标之间存在关联，但这些关联在研究之间和研究内部往往并不一致。在某些研究中，生物标志物在多个时间点采样，且在其中一个时间点而非所有采样点显示出与结果的关联。此外，当研究在同一领域使用多种检测方法时，所显示的关联性也缺乏一致性。有几项研究对相同的生物标志物进行了采样，虽然有些研究显示了相关性，但另一些研究中却没有。最后，在关系的方向性方面也出现了不一致，某些研究报告某些生物标志物水平越高，预后越差，而另一些研究则发现了完全相反的相关性。这些不一致性的部分原因可能是研究人群以及生物标志物采样和结果测量时间的异质性。值得注意的是，这些研究中评估的几种细胞因子，如 IL-1β、肿瘤坏死因子-α 和 IL-6，已知在炎症刺激后数小时内达到峰值并下降。因此，生物标志物的取样时间很可能会影响结果。

虽然炎症与 PICS 发病有关的概念在生物学上似乎是合理的，但病理生理学很可能是复杂的。PICS 的病因可能是多因素的，涉及疾病、患者和环境因素之间复杂的相互作用。PICS的范围很广，每位患者报告的具体症状也千差万别。因此，这可能牵涉到多种病理生理过程，某些途径的激活可能是某些患者群体所特有的。此外，虽然对危重病急性期的炎症通路进行了大量研究，但对长期恢复期的通路了解较少。纳入该综述的大多数研究都探讨了急性期炎症生物标志物与长期结果之间的关系，只有少数研究对恢复阶段进行了取样。因此将来进一步的研究应致力于探究危重症存活患者在恢复过程中的详细纵向炎症特征。

随着重症监护室存活率的提高，以及接受重症监护治疗的患者年龄更大、合并症更多，加速了这些患者体质虚弱的发展，PICS 对社会造成的负担越来越重。但PICS 的病因可能是多因素和复杂的。对于炎症在危重病幸存者所面临的复杂问题中可能扮演的角色，目前的证据不一。因此未来需要进一步开展高质量的前瞻性研究，以探索幸存者在康复期间的纵向炎症概况，并评估其与预后的关系。高质量的前瞻性研究可能可以针对特定的生物标志物来评估与 PICS 结果之间的关联。然而，我们仍应意识到，由于PICS所涉及的途径可能极为复杂，因此对于确定潜在治疗靶点这一未来仍需谨慎乐观。

编译：丁任

述评：孟岩

原始文献：

Docherty C, Page C, Wilson J, Ross P, Garrity K, Quasim T, Shaw M, McPeake J. Association between inflammation and post-intensive care syndrome: a systematic review. Anaesthesia. 2024 Jul;79(7):748-758. doi: 10.1111/anae.16258.