演讲内容分两部分，一是设计once-weekly的GLP-1受体激动剂，即Semaglutide (司美格鲁肽，旧称索马鲁肽)，二是Semaglutide的口服化，但口服版的司美格鲁肽并不是once-weekly给药，而是一日一次，图中的标题似乎容易引起混淆。
背景可能不用多介绍了，司美格鲁肽从老本行降糖开始，兼有心血管保护效果，对NASH、阿尔茨海默症等也在探索，近日又报道对某些慢性肾病的积极临床结果，当然，最引人注意的可能还是它的减肥适应症。
回到正文。
天然GLP-1半衰期短一个主要原因是容易被DPP-Ⅳ酶切 (在res.8丙氨酸与res.9之间)，因此也有一类降糖药是DPP-Ⅳ抑制剂，即列汀类药物，这里就不展开多谈了。
另外记住res.8丙氨酸，这是后面的一个改造位点。
GLP-1这个靶点也研究多年，早在2005年就有第一个GLP-1受体激动剂Exenatide (艾塞那肽) 上市，艾塞那肽的发现也很有意思，它是从一种毒蜥的唾液中分离出来的，与人GLP-1相比，虽然序列相似度一般，但关键残基是相同的，而且重要的是其对应res.8丙氨酸的位点是甘氨酸，相对不易被酶切，半衰期延长，可以一日两次给药上市。
通向每周一次给药的路。
这里介绍一下血浆白蛋白，它被用来延长GLP-1半衰期，无论是直接融合，还是通过reversible binding (比如Semaglutide)。首先它含量丰富，其次半衰期长，最后它与脂肪酸链有天然结合，这些特性决定了它可以被用来“保护”GLP-1延长半衰期。
诺和诺德早些时候上市的利拉鲁肽，就是通过连接脂肪酸链做到了每日一次给药。具体来讲，是通过在第26位氨基酸Lys处通过一个linker连接，而另一处与天然GLP-1不同的改动，是34位氨基酸由Lys改为Arg，没记错的话这应该单纯是为了只留下一个Lys，方便定点连接脂肪酸。
另外注意，这里提到的bioavailability，是指s.c. bioavailability，而非oral bioavailability。
选择的依据主要是活性及半衰期，上面两张图是活性，下面图是半衰期，综合来讲C18 diacid最优，即Semaglutide。
与利拉鲁肽相比，Semaglutide除了优化脂肪酸链(包括linker)之外，另一处改动就是替换第8位酶切位点的Alanine，在“天然的改造多肽”艾塞那肽中，这里是Gly，而在人工改造中，这里通常被替换为一个非天然氨基酸Aib (比Ala多一个甲基)，可能在活性或者抗酶切方面更有优势。
下图是天然GLP-1、艾塞那肽、利拉鲁肽及Semaglutide的半衰期比较，从不到几分钟到能每周给药一次，人工设计与修饰的魔力。
下面是临床试验的药效，分别为降糖效果与减重效果。
在减重方面同样优势明显，包括优于同靶点的另两款药物，另外注意胰岛素是增加体重的。
为什么如此优异，一个重要方面体现在PK上，具体来说是持续稳定的血浆暴露，与两款每日一次给药的产品来比，另外这两款同为每日一次给药的产品，PK特征也不相同。
不过这一部分内容不多，总的来说是利用一种促吸收剂SNAC (下图小分子)，使胃部的通透性增加，使Semaglutide可以完整被吸收。这种或者类似的技术平台应该可以用于其它多肽，比如胰岛素，但目前似乎未有同样成功的报道 (国内有一款申报上市)。
最后，看看“实拍” (冷冻电镜) 的3D结构，左侧为天然GLP-1，右侧为司美格鲁肽。
