定向邻位金属化反应（Directed ortho Metalation，DoM）指的是芳环上含有定向金属化基团（Directed Metalation Group，DMG）的邻位被强碱（通常为烷基锂试剂）选择性脱质子生成邻位金属化物种的化学过程，随后在亲电试剂作用下生成1，2-二取代产物。DoM-反应的发现可以追溯至1939-1940年，Gilman和Wittig研究小组发现苯甲醚的邻位去质子化效应（式1）。在随后的近70年间，大量的研究促进了对这一类反应的基础性认识和工业化应用，特别是在多取代的芳环化合物及杂芳环化合物的区域选择性构建方面起了重要的作用，同时为天然产物和新型结构化合物的合成提供了有效的方法。
1.DoM反应概述
1.1 DoM反应的机理
由于苯本身很难与丁基锂发生去质子化效应，因此在Gliman和Wittig的意外发现后，便很快意识到甲氧基起到的与锂离子配位，并将其定向与邻位去质子化的作用至关重要。因此，现在普遍认为DoM-反应可以看作是一个三步反应（式2）：首先金属有机试剂（如锂试剂）与含有杂原子的DMG配位得到配合物，然后锂与质子交换得到邻锂环状配合物，最后再与亲电试剂反应得到1,2-二取代产物。
1.2 DMG的类型
要使去质子化定向发生在邻位，DMG存在是必需的，而且DMG必需具备一个基本性质，既具有与烷基锂试剂很好的配位能力（具有孤对电子），又是弱的亲电试剂，不易与强碱发生反应。因此杂原子是DMG中必不可少的成分，它可以是杂原子，也可以是含有杂原子的基团。在已发现了各种各样的DMG中，按照它们与芳烃成键原子的种类，可以简单的区分为基于碳原子的DMG和基于杂原子的DMG（表 1）。
如式3中，N-苯基异丙基酰胺可以连续诱导发生两次DoM反应，分别在N-苯基异丙基酰胺的两个邻位引入甲酰基和TMS基团，构建3-羟基异吲哚酮的结构。
使用甲酸盐类型的DMG也是制备邻位取代芳基甲酸衍生物最简单的方法之一，而且该反应可以一锅完成，如式4。
此外，在卤素取代基中，氟也具有很强的邻位定位效应。这种作用已经得到了深入的研究，并在有机合成中得到了广泛的应用。如Mangano等利用氟和氯的邻位定位效应实现了在萘环上的选择性羧基化。
表1中的许多DMG可以进一步转化为其他官能团，如噁唑啉可以转化为羧基，OMOM 和NHBoc则是羟基和氨基的保护基，磺酰胺和氨基甲酸酯可以和格氏试剂发生缩合等等，这些性质大大拓展了DoM反应的应用范围。
1.3 DMG的活性次序
DoM反应的应用范围和限制主要取决于DMG的性质及其所处的位置。对于含有两个以上DMG的底物来说，DoM-反应主要取决于这些DMG之间的相互作用。
在早期的工作中，Slocum和Jennings利用4-OMe作为固定基团，对其他不同的DMG的反应性进行了分子内竞争性金属化的研究，并提出了粗略的反应性顺序，如式5。
几年后，Beak和Brown用4-CONEt2作为固定基团进行了类似的研究，对DMG的活性次序进行了扩展，如式6。
虽然目前获得的结果还不能够定性解释所有的现象，但基于经验的DMG相对活性仍可以为合成设计提供合理的指导，通常情况下，将目前已知的DMG分为三个等级，如图1所示。
对于含有两个DMA的芳环体系，预测邻位去质子化的选择性就存在一定的难度。对于三种含有两个DMG的芳环衍生物进行单独分析，我们可以按照如下的规律进行预测，即邻位去质子化优先发生在强DMG的邻位，而在1,3-二取代芳环中，两个DMG的定向效应可以发生协同作用，优先生成1,2,3-三取代芳环。
但是，这一些活性次序并不是固定不变的，在不同的底物结构中，它们的活性也都略有差异，这在其后很多的研究中，都得到了印证。在预测竞争反应时，还必须考虑影响反应的空间效应和诱导效应，烷基锂试剂的配位等因素，这在分子内竞争的实验中尤为重要。如Shimano和Meyers在1994年时就报道，式7中化合物1在s-BuLi和TMEDA中可以在酰胺的邻位发生去质子化，而相同的作用在a-乙氧基乙烯基锂（EVL）和HMPA中却发生在甲氧基的邻位，这可能与EVL和HMPA配合物具有较大的位阻有关。
表2中列举了更多的例子表明，不同的DMG间可以产生不同的金属协同效应，配合合适的碱使用，可以起到理想的芳环选择性取代。
1.4 碱的性质
强碱是DoM反应发生邻位去质子化所必需的，而有机锂试剂是最为常用的强碱。通常情况下，有机锂试剂在有机溶剂中都以低聚体的形式存在，如在烃类溶剂中，正丁基锂为六聚体。碱性溶剂（如醚、胺、膦类溶剂）会通过酸-碱反应引起聚合物解离，如THF可以使(n-BuLi)6溶剂化为(n-BuLi)4，在(n-BuLi)4中加入TEA可以使其进一步解离为(n-BuLi)2。双齿配体，尤其是TMEDA，在溶剂中能有效地使烷基锂从低聚体解离为单体或二聚体，使其碱性显著增强。如n-BuLi·TMEDA能使苯定量去质子化而n-BuLi却不能，也进一步证明了n-BuLi·TMEDA 具有更强的碱性。
大量的实验也证明，如上式7所示，强碱不仅起到去质子化的作用，对分子内竞争性的选择性也有很大的影响。Schlosser对含卤素的芳环体系进行了系统研究就发现，通过选择合适的碱和配体，可以达到理想的选择性。例如，式8中2-或4-氟苯甲醚（化合物4和5），在n-BuLi中可以在甲氧基的邻位选择性去质子化，而相同的作用在n-BuLi与t-BuOK或PMDTA（五甲基二乙烯三胺）的复合物中却发生在氟的邻位。造成这种现象的原因，可能是能发生溶剂化的有机锂试剂可以按照DoM的机理，与DMG配位进而诱导邻位去质子化。而对于已形成完全配位（fully complexed bases）如t-BuOK或PMDTA来说，已不能再去其他配体结合，因此去质子化容易在最负电性的位置发生。这一结果也在Mortier对甲氧基苯甲酸的研究中得到验证（化合物6和7）。
除了有机锂试剂外，双金属试剂如二叔丁基四甲基哌啶锌酸锂盐(TMP-zincate)的混合溶液和异丁基四甲基哌啶铝酸锂盐（[(t-Bu)3Al(TMP)Li]）也越来越多的被应用到DoM的反应中来。
2.DoM反应与过渡金属催化的Ar-Ar交叉偶联反应
再过去的三十年里，利用过渡金属来实现芳环间的交叉偶联反应已取得了极快的发展，这也为DoM反应在新领域的应用提供了契机。通过DoM反应在芳环或芳杂环上定向去质子化，再通过锂与其他金属的交换得到偶联反应所需的前体化合物8，而另一偶联底物9也可以通过DoM反应引入卤素或OTf，这就为偶联反应的实现提供了极为便利的途径。
在众多的交叉偶联反应中，Suzuki-Miyara反应因为具有稳定的结构和工业应用前景而被广泛的应用。如式10和11所示，利用DMG的定向效应，引入硼酸酯或硼酸，进而通过Suzuki偶联反应构建二芳基化合物。
值得一提的是，在DoM-Kumada偶联结合反应时，如果使用α-氨基甲酸芳基酯（-OCONEt2）和α-氨基磺酸芳基酯（-OSO2NEt2）作为DMG时，芳基化合物在Ni催化剂作用下，DMG本身也可以与Grignard试剂发生交叉偶联反应。如式12所示，α-氨基甲酸芳基萘酯经DoM-反应首先生成1，2-二取代萘衍生物；然后，该化合物发生第二次DoM-反应生成1，2，3-三取代萘衍生物；最后，再在Ni-催化剂作用下与Grignard试剂偶联，得到1，2，3-三取代萘衍生物。这也成为了DoM的一种新的应用。如式13所示，α-氨基磺酸芳基酯也可以进行类似的转换。
3.DoM-反应与分子内RCM-反应的结合
成环烯烃复分解反应（RCM）是构成中环和大环碳环或杂环化合物的有效方法，DoM-反应与RCM反应结合可以有效地构筑苯并杂环结构化合物（式14）。如式15所示，苯酰胺首先发生DoM-反应，高度区域选择性地生成2-烯丙基苯酰胺；然后，再进一步发生N-烯丙基化反应生成二烯化合物；最后，用Grubbs催化剂催化RCM反应，得到苯并氮杂辛酮。
4.与过渡金属催化的级联反应相关的DoM 反应
苯并吡喃氨基甲酸酯是合成Plicadin的重要中间体，可以按照式16来合成。这个“一锅”的序列反应利用了区域选择性的DoM-反应和分子内的氨基甲酸酯的迁移。这样使氨基甲酸酯基经SN2反应离去更容易，并最后生成取代的苯并吡喃。取代的苯并吡喃与s-BuLi再次发生DoM-反应后，通过亲电试剂的淬灭可以高产率地生成高度区域选择性的邻位取代衍生物。
5.DoM 反应的扩展-定向远程金属化
Snieckus等在对联二芳环的研究中发现，DoM反应并不仅仅局限于对邻位的去质子化效应。当在联二苯的结构中引入特定的DMG如CONEt2时，去质子化效应并不发生在邻位，而是在邻一个芳环上，称为定向远程金属化（Directed remote Metalation, DreM）。当式17中化合物11的R=H时，得到了有机锂中间体12。而这一中间体并不稳定，迅速与邻居苯环上的酰胺发生了分子内的亲核反应，生成最终产物13。更为有趣的是，当11的R=CH3时，去质子化发生在甲基上，进而生成了稠环化合物14。
事实上，这种特殊的发生对DMG为OCONEt2或COOH时，同样适用，如式18所示。
以杂原子桥连的联芳基化合物也可以发生类似的反应，制备出许多杂环化合物。如化合物与过量的二异丙基氨基锂作用，可以成噻吨酮、吡啶酮及二苯并磷杂醌等（式19）。
6.手性DMGs 的邻位金属化及其对不饱和化合物的立体可控加成
如果使手性化合物发生脱质子反应，然后再与前手性亲电试剂进行加成作用，则可能得到手性产物。如式20式所示：使用手性亚磺酰基作为定位基团，在实现邻位金属化反应后与醛或亚胺发生加成反应，可以得到手性产物。其他许多手性邻位定向基团也已经得到了研究和应用，例如：恶唑啉，掩蔽的醛类，氨基类，磺酰胺类和亚砜类基团等等。
通过S-叔丁基-硫代亚磺酸酯与芳基或杂芳锂衍生物的反应合成了手性芳基（苯基、萘基）和杂芳环（吡啶、喹啉、嘧啶基）亚砜。用锂试剂作为碱能实现亚砜的定向邻位金属化反应，该锂化中间体与N-对苯甲磺基亚胺加成得到（对甲苯磺氨基）烷基叔丁亚磺酰基芳烃。大多数情况下，完全的不对称诱导主要生成(S,S)-异构体。加热芳基亚砜时能发生新颖的环化作用生成新型的环状亚磺酰胺。该方法成功地合成手性苄胺，手性氨基亚砜作为含氮、硫配体，该配体在烯丙型亲核取代的不对称催化中得到了成功的应用（式21）。
