近日，德国拜罗伊特大学Rhett Kempe课题组报道了一种Knorr吡咯合成的催化版本，涉及使用简单且易得的起始原料（如1,2-氨基醇、1,3-氨基醇和酮酯）分别通过脱氢偶联实现了吡咯和吡啶的构建。同时，该反应形成的氢气作为可收集（和可用）的副产物，并涉及锰催化剂介导的脱氢过程。此外，该策略还可用于高度官能团化杂环的合成，并合成了35种尚未报道的化合物。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.4c13266）。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
吡咯和吡啶单元广泛存在于各类化学品、天然产物、药物活性分子、农用化学品、催化剂和材料等中。例如，阿托伐他汀、舒尼替尼和烟酸或维生素B3等均含有吡咯和吡啶单元（Figure 1A）。最近，诸多研究团队已经成功设计出多种构建吡咯和吡啶的催化方法。经典的Knorr吡咯合成允许构建多种药物与活性分子中的吡咯单元（Figure 1B）。然而，对于氨基醛或酮起始底物的稳定性有限，若将其扩展到1,3-氨基醛或酮类，可直接构建吡啶单元。近年来，脱氢偶联或缩合反应通过C-N和C-C键形成已用于吡咯和吡啶的合成（Figure 1C）。受此启发，近日，德国拜罗伊特大学Rhett Kempe课题组报道了一种Knorr吡咯合成的催化版本，利用简单且易得的1,2-氨基醇、1,3-氨基醇和酮酯为底物，通过脱氢偶联实现了吡咯和吡啶的合成（Figure 1D）。同时，氢气作为反应的副产物。锰催化剂和简单的酸碱催化剂有效地介导了该反应。此外，该策略还实现了35种新型化合物的合成。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者以含有烷氧羰基取代的氨基醇A作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Figure 2）。筛选结果表明，当以[Mn−I]作为预催化剂，KOtBu作为碱，1,4-二氧六环作为溶剂，在回流条件下反应，可以89%的收率得到相应的吡咯产物P1。同时，改变不同的取代基，还可以35-95%的收率分别得到相应的吡咯或环状吡咯产物P2-P7。
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在获得上述最佳反应条件后，作者对合成2,3,5-取代吡咯的底物范围进行了扩展（Figure 3）。研究表明，当底物A中的R2为不同电性取代的芳基、烷基、环烷基、苄基等时，均可顺利进行反应，获得相应的产物P8-P22，收率为60-95%。
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同时，当底物A中的R3为不同取代的芳基、杂芳基、烷基、环丙基、环庚基和辛基时，也与体系兼容，获得相应的产物P23-P30，收率为61-84%（Figure 4）。
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紧接着，作者开发了一种一锅串联用于合成吡咯的方法，涉及以氨基醇AA与酮酯KE作为初始底物（Figure 5）。当氨基醇AA底物中的R2为芳基或者环已基或者R3为萘基、环丙基或吡啶基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物P8、P14和P31-P33，收率为65-90%。同时，通过该策略还可合成高度官能团化的吡咯衍生物，如P34（收率为69%）和P35（收率为77%）。
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随后，作者以氨基醇AA3与三种药物分子（布洛芬、萘普生和奥沙普秦）衍生的酮酯为底物，通过一锅串联反应，成功地将吡咯单元分别引入至相应的药物分子中，获得相应的衍生物P36-P38，收率为65-75%（Figure 6）。
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前期，P2作为合成抗癌药物舒尼替尼的关键中间体，但其合成涉及三步反应，并且产生的废物较多（Figure 7）。作者发现，利用AA1与KE1在上述标准条件下可直接合成舒尼替尼的关键中间体P1，收率为89%。同时，以P1作为底物，通过连续四步反应（即甲酰化、脱保护、酰胺偶联和Knoevenagel缩合反应），实现了舒尼替尼的合成，总收率为70.3%。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
此外，当以不同取代的1,3-氨基醇作为底物时，在标准条件下，还可合成一系列吡啶衍生物P39-P43，收率为55-87%（Figure 8）。值得注意的是，与其他制备烟酸衍生物的方法相比（如苛刻的条件、大量氮氧化物和二氧化碳的释放等），该反应生成两当量的氢气作为副产物。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者提出了一种合理的反应机理（Figure 9）。首先，预催化剂[Mn-I]与两当量的KOtBu反应生成催化活性配合物[Mn]K。第三当量的KOtBu与A1反应，生成盐A1-K。其次，A1-K以外球层方式（[Mn]K…A1-K）转移氢化物和钾，形成双金属化氢化物[MnH]K2和preP1。preP1通过分子内环脱水反应，生成所需的吡咯衍生物P1。随后，[MnH]K2与HOtBu反应生成氢气、KOtBu和[Mn]K，从而完成催化循环。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
总结：德国拜罗伊特大学Rhett Kempe课题组报道了一种Knorr吡咯合成的催化版本，涉及使用简单且易得的起始原料（如1,2-氨基醇、1,3-氨基醇和酮酯）合成了一系列吡咯和吡啶衍生物。其中，该反应生成的氢气作为可收集的副产物，并涉及一种廉价且易于合成的锰化合物作为脱氢反应的有效催化剂。此外，锰催化剂的热稳定性是介导脱氢步骤的关键。
