在过去几十年，Pd催化的交叉偶联反应已经成为构建碳-碳键及碳-杂键的支柱方法，尤其在一系列联苯类富电子大位阻膦配体的发明之后，使得Pd催化的偶联反应条件更温和，底物范围更广。在Pd催化的偶联反应中，Buchwald-Hartwig C-N键形成反应[1]由于应用广，难度较大等原因，在日常工作中常常需要对反应参数进行筛选。本文将阐述讨论Buchwald-Hartwig C-N键形成反应中条件参数的经验选择规则及其调整策略。
01
Buchwald-Hartwig反应机理
Buchwald-Hartwig C-N键形成反应的催化循环始于Pd(0)催化活性物种的形成，经氧化加成，胺的亲核取代，芳香基团与胺还原消除反应而得到C-N键形成的产物，同时生成Pd(0)重新进入催化循环(图1)[2]。
图1 Buchwald-Hartwig反应机理[2]
Pd(0)催化活性物种的形成：Pd(0)催化活性物种的形成有多种方式，例如若使用Pd(II)源，可以由胺还原[3]，膦配体还原[4]，硼酸还原[5]等方法得到Pd(0)催化活性物种（图2）。更加高效的方法是直接使用pre-catalyst，在温和的条件下，无需额外添加还原剂，在碱的作用下即可生成Pd(0)催化活性物种（图3）。
图2 膦配体还原Pd(II)到Pd(0)
图3 Precatalyst还原到Pd(0)的过程
氧化加成：Buchwald-Hartwig反应中卤(类卤)代物的氧化加成反应速率与其他偶联反应一致，ArI>ArBr>ArOTf>ArCl~ArOMs。但是由于在Buchwald-Hartwig反应中，其他基元反应速率较低，使得使用ArI时产生的I离子，会与氧化加成后的Pd(II)络合，致使Pd(II)络合物脱离催化循环，反应停滞[6](图4)。所以在Buchwald-Hartwig反应中不同卤(类卤)代物在最终呈现的反应活性顺序如下，ArI的反应结果往往差于ArBr。ArBr>ArCl>ArI>ArOTf>ArONf~ArOTs>ArOMs。
图4 碘离子对Buchwald-Hartwig反应的抑制
转金属化：转金属化受到Pd周围位阻环境的影响最大，通常位阻小则转金属快。OTf由于其离子性特点，氧化加成后OTf会自动解离，使得Pd(II)呈现离子状态，并留下一个空配位，使得转金属速率加快[7]。Pd-Cl键的极性更大，Cl原子半径更小，也使得Cl代物的转金属速率更快[8]。所以不同的亲电试剂在转金属步骤中反应速率如下：ArOTf>ArCl>ArBr>ArI。
还原消除：还原消除是催化循环中的最后一个基元反应，受到Pd周围配体影响较大。通常情况下，配体位阻大，吸电子基团多，则还原消除速率高。使用大位阻叔丁基(tBu)，金刚烷基(Ad)膦配体通常会加速还原消除步骤。
02
Buchwald-Hartwig反应
条件参数选择经验规则
Pd源的选择
Pd源包括Pd(OAc)2, PdCl2, PdCl2(MeCN)2, [PdCl(allyl)]2 and Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4等，其中的二价Pd需要还原为零价，并与配体配位后才能进入催化循环。这也使得在实际反应中，所需催化量较高。在pre-catalyst被报道以后(图5)，在日常反应中，会优先使用pre-catalyst[1]。下表中对不同Pd源的特点进行了对比和总结(表1)。
表1 不同Pd源特点对比
图5 Precatalyst代际演变
G1: 需要使用强碱(如NaOtBu)在室温活化或者使用弱碱在60oC活化
G2: 使用弱碱在室温活化即可
G3: G1&G2中的Cl被OMs取代，使得G3可配位的配体范围更广
G4: 在少量案例中，催化剂活化生成的carbazole与Pd结合，抑制催化剂活性，G4在氨基上引入甲基可解决此问题。G4与G3的催化活性一致，同时拥有更好的溶解性
G5: 同样为了解决催化剂活化生成的carbazole抑制Pd催化剂的问题，但是G5可配位的配体有限，大位阻配体的预催化剂难以合成
G6: 基于COD的催化剂对空气非常敏感，基于氧化加成络合物的催化剂则对空气稳定，并可以配位大位阻配体
图6 常见Buchwald-Hartwig反应配体(或使用其对应pre-catalyst)和催化剂
在Buchwald-Hartwig反应中，亲核试剂的种类可以大致分为烷基胺，位阻胺，芳香胺，杂环芳香胺，酰胺等。烷基胺是常常遇到的一类亲核试剂，烷基胺中，环状胺的活性通常强于直链二级胺；在无位阻等特殊因素干扰时，芳香胺的反应活性一般较好；杂环芳香胺则是一类难度通常较大的亲核试剂，反应位点的胺基在杂环内和杂环外反应性也差异较大；一级酰胺反应活性较好，二级酰胺则反应活性下降较多[1]。图7为我们日常条件筛选工作中根据经验，对常见亲核试剂反应活性的总结，并会在工作中根据底物不同的亲核性，携带官能团的种类以及反应位点周围化学环境的特点，选择合适的配体或使用其对应的pre-catalyst。图8为我们工作中根据反应经验，对每种亲核试剂底物会优先使用的配体(或使用其pre-catalyst)。
图7 常见亲核试剂在C-N键形成反应中反应活性总结
图8 常见亲核试剂在C-N键形成反应中First Choice推荐配体(或使用其pre-catalyst)总结
03
参考文献
