最近，美国埃默里大学Huw M. L. Davies课题组、加州理工学院Brian M. Stoltz课题组、斯克利普斯研究所余金权课题组，合作报道了[7.7]对环番天然产物(−)-cylindrocyclophane A的17步最短全合成或19步规模化全合成。该全合成采用10次C-H官能团化反应去构建6个C-C键、4个C-O键关键和6个立体中心，具体包括：1）4次铑(II)催化区域选择性、对映选择性和非对映选择性C-H官能团化，构建6个立体中心（Davies组方法）；2）2次钯催化C-H官能团化（Davies组方法）；3）4次酰胺介导C-H酰氧化（余金权组方法）。相关研究成果发表在近期的《科学》杂志上（Science 2024, 386, 641–646. DOI: 10.1126/science.adp2425）。
（Fig. 1，来源：Science）
近年来，C-H官能团化已发展成一种越来越可靠和易操作合成策略，应用于复杂分子中高挑战性化学键的构建。不同于以往报道的一系列官能团转化既定方法，目前研究重点集中于传统未活化C-H键的战略性和位点选择性官能团化。且已开发出依赖不同策略的许多高效方法，去实现选择性C-H官能团化，例如使用导向基团、自由基转化和催化剂控制的基团转移反应。此外，在许多全合成工作中，C-H官能团化也作为关键反应得到应用，可以实现天然产物的后期高效衍生化，或已报道方法未能实现的关键化学键断裂。
Huw M. L. Davies、Brian M. Stoltz、余金权三个课题组组成的研究团队，希望将组内发展出的强大C-H官能团化方法，应用于高挑战性复杂天然产物的全合成，从而展现出C-H官能团化的高价值并改变复杂目标分子的潜意识构建方式。为此，研究团队选用(−)-cylindrocyclophane A (1)作为目标分子（Fig. 1），开展利用C-H官能团化作为关键反应的全合成研究工作。(−)-cylindrocyclophane A (1)是一种[7.7]对环番（[7.7]paracyclophane）类天然产物，具有6个立体中心。Hyoe、Smith、Nicolaou、北大项征等课题组都已报道过其全合成（详见SI中Figure S6-S10总结），主要应用各种经典化学转化，例如烯烃复分解反应、HWE烯烃化、Ramberg–Bäcklund环二聚化去构建大环，并应用Evans烷基化、Evans aldol反应、CBS还原等经典反应构建立体中心（Fig. 1A）。
基于此，研究团队最近利用10次C-H官能团化反应，实现(−)-cylindrocyclophane A的高效全合成。其逆合成分析如Fig. 2所示：芳基重氮乙酸酯和正己烷合成子，经对映选择性铑(II)催化一级C(sp3)-H官能团化，构建一个立体中心得到芳基卤代物6；6和重氮乙酸酯，经钯催化C-H芳基化反应，得到芳基重氮乙酸酯5；5可通过铑(II)催化二级C(sp3)-H官能团化，构建C1/C2、C14/C15这两对邻近立体中心，得到正交保护的大环四酯4；4转化成Weinreb酰胺3后，发生四次Weinreb酰胺导向的C-H酰氧化反应，得到双酰胺2；2再经加成、还原、脱保护基等反应，即可转化成天然产物(−)-cylindrocyclophane A (1)。
（Fig. 2，来源：Science）
研究团队以芳基重氮乙酸酯7和反式-2-己烯8为起始原料开展全合成研究。如Fig. 3所示，7和8经Davies组内开发的对映选择性铑(II)催化一级C-H官能团化（Org. Lett. 2021, 23, 9393–9397），以73%产率、96% e.e.值（对映选择性）和大于20:1 r.r.值（区域选择性），构建C20立体中心得到化合物9。9经Crabtree催化剂催化加氢还原，得到芳基碘化物10。10和重氮乙酸酯11，在Davies组内开发的钯催化C-H官能团化反应条件下（Chem. Eur. J. 2017, 23, 3272），实现C(sp2)–C(sp2)偶联，以88%产率得到芳基重氮乙酸酯12。
12可以在Davies组内开发的铑(II)催化二级C(sp3)-H官能团化反应条件下（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 12247–12255），以19%产率和6:1 d.r.值（非对映选择性），一步构建C1、C2、C14、C15四个立体中心和[7.7]对环番骨架，得到大环四酯15（3 mg）。由于12-15的一步反应产率低且需用HPLC分离纯化，研究团队开发了12-13-14-15的三步反应策略，能以37%的三步产率和8:1 d.r.值得到大环四酯15（889 mg），且所得15可通过20%乙醚/正己烷重结晶得到单一非对映异构体。其中，12-13是铑(II)催化二级C(sp3)-H官能团化，具有很高不对称诱导效应，得到大于20:1 r.r.值和19:1 d.r.值产物13。13-14是钯催化C-H官能团化。14-15也是铑(II)催化二级C(sp3)-H官能团化，虽具有很高不对称诱导效应（>30:1 d.r.），所得粗产物15却仅有8:1 d.r.值。可能是受到Horeau效应影响（对映体过量的统计学放大），不完全不对称诱导效应会导致非对映体混合物生成而不是得到对映体混合物。15的绝对构型可通过X射线单晶衍射分析加以确定。
（Fig. 3，来源：Science）
如Fig. 4所示，15在Zn/AcOH条件下可以选择性脱去TCE羧酸保护基（J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 852–853），再发生酰胺化，得到双Weinreb酰胺16。16在氢氧化锂条件下发生酯水解得到双羧酸17（X-ray），然后经光催化脱羧乙酰氧化得到产物3（J. Org. Chem. 2019, 84, 12553–12561）。3在余金权组报道的钯催化Weinreb酰胺导向C-H酰氧化反应条件下（J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 4391–4397），一次性引入四个乙酰氧基，得到产物2。为了将2转化成天然产物(−)-cylindrocyclophane A (1)，研究团队探索了数种策略，最终发现如下成果转化方法：过硼酸钠四水合物选择性脱去酚羟基乙酰保护基、酚羟基甲基化、DIBAL-H还原酯和酰胺、Wittig反应、烯烃双键的氢化还原、纯甲基碘化镁高温脱甲基化。探索过的失败策略如SI中Fig. S4、S5所示。
（Fig. 4，来源：Science）
（Fig. S4、S5 in SI，来源：Science）
基于10次C-H官能团化反应，Huw M. L. Davies、Brian M. Stoltz、余金权三个课题组，合作完成了天然产物(−)-cylindrocyclophane A的高效全合成。该研究工作不仅展现出多机构合作的强大力量，也表明C-H官能团在合成复杂骨架化合物方面具有重大潜力和应用价值。
Total synthesis of (−)-cylindrocyclophane A facilitated by C−H functionalization
Aaron T. Bosse, Liam R. Hunt†, Camila A. Suarez†, Tyler D. Casselman, Elizabeth L. Goldstein, Austin C. Wright, Hojoon Park, Scott C. Virgil, Jin-Quan Yu, Brian M. Stoltz*, Huw M. L. Davies*
Science 2024, 386, 641–646. DOI: 10.1126/science.adp2425
