环酮与 α,β-不饱和酮在碱性条件下,生成增环的 α,β-不饱和酮的反应叫做Robinson(罗宾逊) 环化反应 (式 1)[1-5]。这是在 20 世纪30~50 年代研究甾体合成方法时发展的反应。
反应机理 (图 1):Robinson 环化反应主要包括两个反应过程,首先酮羰基 α-位碳负离子对 α,β-不饱和酮进行 Michael 加成反应,然后再发生分子内羟醛缩合反应。
对 Robinson 环化反应的改良和发展主要集中在解决三个方面的问题,即区域选择性、α,β-不饱和酮的聚合副反应、立体选择性问题。
① 区域选择性问题 区域选择性可通过使用预制烯醇负离子及其等效体,包括用强碱形成特定烯醇负离子[4]、烯醇硅醚[6]或烯胺[7]来解决。由于 Robinson 环化反应是在热力学控制的条件下进行,因而是在非对称酮取代较多的一侧反应 (式 2)[7]。
② α,β-不饱和酮的聚合问题 由于 α,β-不饱和酮易发生聚合等副反应,特别是在碱性条件下。常用三种办法解决这一问题。
第一种办法是用 β-氨基酮 (Mannich 碱) 或 β-氯代酮[8]作为 α,β-不饱和酮的前体,在现场生成 α,β-不饱和酮,以降低烯酮的瞬间浓度,从而减少聚合副反应 (式 3)。
第二种办法是使用 α-硅基-α,β-不饱和酮。硅基一方面可提高 α,β-不饱和酮的稳定性,另一方面可稳定 Michael 加成形成的烯醇负离子 (α-效应)。这一方法被周维善小组用于青蒿素的全合成 (式 4) [9]。
第三种办法是使用 α,β-不饱和酮的等效体,包括 (E)-1,3-二氯-2-丁烯 (Wichterie 方法)[10, 11]和 Stork-Jung 烯基硅烷 (Stork-Jung-Robinson 环合)[12]。这些方法均需通过分步反应获得 Robinson 环合产物 (图 2)。
③ 立体选择性问题 甲基丙烯基酮与 α-甲基环己酮的 Robinson 环化反应表现出高度顺式立体选择性,其原因可能源于与 Robinson 环化反应相反的 Aldol 反应-Michael加成机理。反应的立体选择性取决于所用的溶剂 (式 5)[13]。
④ 对映选择性问题 大部分甾体化合物都具有光学活性,因此对映选择性的Robinson 环化反应显得尤为重要。目前,对映选择性 Robinson 环化反应主要通过分步进行。首先,1,3-二羰基化合物在酸性或碱性条件下与 α,β-不饱和酮反应,得到 Michael 加成产物,然后在有机小分子或者金属催化下进行羟醛缩合反应,生成光学活性的增环产物。该反应也称 Hajos-Parrish 反应[14]。极性非质子溶剂对反应比较有利,如 DMF、DMSO、MeCN 等 (式 6) [15]。
对映选择性 Robinson 环化反应在天然产物全合成中应用广泛。Paolis 小组在天然产物 aplykurodinone (3) 的合成中,Michael 加成产物 1 在L-苯丙氨酸 (L-Phe) 和 PPTS的催化下缩合,构建了光学活性的并环化合物2 (式 7) [16]。
有机催化对映选择性 Robinson 环化反应的发展问题是催化剂用量大。余飚课题组在天然产物 chinoside A 糖苷配基核心骨架 (6) 的合成中,Michael 加成产物 4 在 2 mol%修饰的脯氨酰胺催化下,以 90% 的 ee 值和 93% 的产率得到合成中间体 5 (式 8) [17]。
参考文献
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