工艺研发中合成路线的选择是一门学问，也是一门艺术，需要花费许多年甚至毕生精力去钻研掌握。Neal G Anderson所撰写的《Practical Process Research and Development》一书中的第二章“Route Selection”对这一课题进行了探讨。现把其中主要的内容简单地介绍给大家，与大家分享其中的精髓。希望对各位的研发生产乃至报告书写都有些许助益。以下内容涉及到本书的中文版【实用有机合成工艺研发手册】在文章末有下载链接。
1. 介绍
对于制药业和精细化工业来说，选用的合成路线可以分为两大类：快速路线和最佳路线。
快速路线是在对候选药物的研发的早期使用的，目的是迅速制备初期测试所需的化合物。及时制备足够的化合物对于尽早评估某化合物研发的可行性是必须的。很多时候，最初的制备克级化合物的路线只是被简单地按比例放大，所花费的研发努力极其小。色谱纯化和其它的劳力密集型步骤被采用，为的是在截止日期之前把需要的量完成。使用这些快速路线制备大量的产物可能把人累垮，所以这样的路线很少被用作最终的生产工艺中。
最佳路线则被开发来生产廉价的药物。这些成本经济的路线使得许多年的研发花费物有所值。实验室路线被开发，放大检验，进而成为便宜、稳定的最优化路线。最佳路线会在FDA那里备案，可能不在其它地方公布。一旦一个化合物被选作有希望的候选药物，工艺研究就要展开，目的是得到一条实用的路线来制备更大量的物料，而这在公斤级实验室是不容易做到的。研究也可能同时展开来发现公斤级规模的别的产物的路线和更优化的路线。人员配置上要精细调节，为了提供合适的工艺放大研究，同时又不影响所需物料的及时制备。
这一章将集中于开发最优路线。开发早期的工艺时采用容易放大的路线将压缩优化工艺的全过程。表2.1 总结了快速和优化路线的特征，这些特征将被逐一讨论。
2.A 熟悉性
路线和试剂的选择可能基于一条已经成熟的路线、化学家对特定试剂的熟悉、甚至是从仓库中获得某试剂的容易与否。昂贵的试剂可能会被采用，需要量的特种试剂的短期可获得性可能成为一个关键的考虑因素。中间体可能会被外包给定制生产厂家，如果及时获得的能力比成本或质量更加关键。
2.B 技术可行性
为了证明冒险使用昂贵的原料，试剂和研究时间的合理性，信心是不可缺少的。研究人员花很长的时间认真地重复一套小规模上实用的条件。点类型的反应条件，就是那些一点小小的变化带来产率或质量巨大变化的条件，可以被使用几次，为的是立即提供关键数量的物料。
2.C 实用设备的可获得性
实用设备的可获得性将影响路线的选择。例如，如果氢化设备无法容易获得的话，一条不需要用氢化反应去除保护基的路线可能会被选中。
3. 成本合算的路线的特征
最优路线通常需要相当长的时间来开发。下面的几点是对此过程的整体描述。
3.A 技术可行性
对于大规模生产路线的信心通常是在中试车间的研究之后获得的。放量操作的一个目的是开发、验证稳定耐用、具有包容性的工艺。稳定耐用指的是被充分研究，无需借助非常问题的解决就可以得到可重复的质量和产率。此时，关键的工艺参数被确定，可以接受的区间可能相对较窄。平台类型的条件应是首选，因为质量和产率不受偏离最优条件的影响。要考虑的参数有投入物料的质量、加料时间、反应时间、温度、加料不足或加料过多、反应期间和后处理时的pH 值、工艺延长、工艺中断。一个具有包容性的或稳定耐用的工艺将在一个宽泛的操作条件下给出期望的质量和收率。对工艺理解的越好，技术可行性越大。
在中试或大规模生产时，可以设置各种控制来对工艺进行精细调节。需要点类型条件的工艺必需控制。例如，在偏离pH5.3的酸碱条件下结晶，3-羟基-4-甲氧基嘧啶的产率会大幅度降低，可能因为该分子的酸碱二重性。因为分离条件是可以严格控制的，所以可重复的产率在大规模生产上是可以获得的。
很多时候路线的选择取决于工厂已经具备的大规模设备，因为购买、安装新设备的费用太高。购买特种设备通常要在详细的成本分析之后才批准。实际生产中，做如下这些反应时需要特种设备，如：光解、超声处理、电化学、特殊结晶、非均相反应的混合、剧烈放热反应的严格温度控制和极其迅速的淬灭。十三章将对此课题进行详尽的讨论。
3.C 便宜试剂和原料的长期可获得性
为了避免依赖于一个供应商，公司都很明智地选定几个关键试剂、原料和中间体的来源。成本、质量和可靠的供应是关键的参数。一个物料的价格在一定程度上取决于市场需求。例如，三苯基磷是广泛使用的试剂，比它的副产物三苯基磷氧化物要便宜的多，因为三苯基磷氧化物的合成应用很少。Captopril的起始原料的成本在该药物的销售额达到十五亿美金时降低。如果工艺研发使用最合适、便宜的原料，一个药物总的研发成本可能显著减小。
3.D 收敛合成
当一个合成路线包括了收敛的子路线，制备目标产物所需的中间体的数量将显著减小。这一点可以见图2.3 中Octapeptide 3 的示范路线。这个是由Johnson 公司设计的。
如果每步的收率在70-80%，线性合成需要比相应的收敛合成多50%左右的中间体。
3.E 连做后处理
分离中间体有很多潜在的弊端。分离步骤通常成本高，不可避免地导致宝贵物料的损失。在生产规模上，分离中间体和API 占用大约50%的人员时间和75%的设备费用。
额外的处理增加操作工人对活性化合物的接触、批次污染、损失昂贵产品的机会。当然，如果需要，中间体可以分离出来以确保关键的纯化要求或满足FDA 或其它管理机构的规程。
可以通过连做来避免分离。连做是把一个反应的产物未加分离就投入到下一步去。不当的连做会增加分离纯化反应产物的难度，而恰当的连做可以大大提高总收率。比如，在制备Pergolide的甲磺酸盐时三步连做，把总收率由15-23%提高到71%，把生产时间由4-6个月减少为2天。连做提高了操作者的安全，因为接触活性物质的机会大大降低：连做时干的固体只被接触了2次，，而原始的线性工艺中要18次。路线重新设计和连做使得ifetroban钠盐的生产步数由23减少为12，总产率由3%提高到28%。在优化的工艺中，连做也去除了对酸酐的分离处理，酸酐是强烈的刺激物。除非分离中间体具有显著的纯化或其它的好处，连做是成本合算路线的一个组成成分。
产物成本的提高的原因包括试剂的成本和引入、脱去保护基时的额外步骤。把原子经济性最大化，也就是说，“把原材料中的分子最大限度地应用在产物中”是在原材料成本和三废处理最小化方面的一个重要考虑。对于成本合算的路线而言，花大力气来减少保护基的努力是合理的。其它的考虑将在3.O节中提及。
当必须使用保护基时，生产者要选择最便宜的保护基，还要考虑引入、去除保护基的成本。经常被忽视的一点就是保护基的大小：大的保护基将占用反应釜中更多的体积，因而降低了产物本身的投入量。例如，我们应该首选乙酰基，而不是Fmoc，如果没有其它方面（中间体的结晶性，去保护的难易程度，后续副反应的消除）的特殊考虑。
为了尽可能地减少生产操作的步数，一个明显的方法是重新设计路线，使用不同的起始原料。另外一个节省时间的途径就是在一步中完成两个或两个以上的合成转化。如图2.7.所示，在制备7时三个“二重反应”被成功实现。
3.H 避免氧化态的调节
调节氧化态可能导致不必要的时间和金钱上的浪费。氧化还原步骤的生产负担要比其它反应的大。还原反应，包括使用NaBH4和其它氢化物，在反应过程中或后处理时都会使用或产生氢气。只要氢气存在，起火和爆炸的危险就存在。所有需要高压反应釜和特别的防范措施。这就大大提高了生产成本并限制了生产的灵活性。氧化物常常高度活泼、具有强腐蚀性，所有需要特殊的后处理。在使用金属氧化物时，废物处理的花费将显著地提高产物的成本。
然而，为了达到最佳的通量，有时调节氧化态是必需的。在Losartan的工艺研究中，氧化态的调节使得期望的位置选择异构体和非期望的异构体的比例达到97:3。这个产率上的巨大提高超过了而外多做的两步。
3.I 手性对映定向反应和立体对映定向反应
这一论题将在第十六章详述。
3.J 考虑计划之外的处理
这一问题请参见第一章第六节。
3.K 考虑重排反应的合理应用
重排反应可以把简单分子中关键的立体化学、区域化学元素充分利用起来。下图中Silyl-Claisen重排反应被用于维他命E的一个手性中间体的合成。
盐14的热重排很干净地给出了邻位取代的磺酸15，这个是染料制备中的一个关键的中间体。
3.L 集中于一个共同的前体或关键中间体
几个不同路线的工艺研发可能同时进行。通常这些路线会汇合在一个共同的中间体。如果一个候选药物已经在FDA或其它的管理机构备案，对于候选药物及其倒数第二步的中间体的表征极其重要。这些表征包括几个月长的稳定性研究和详细的分析。如果反应条件和已经备案的不一样，那么稳定性研究必须重新进行来确保新工艺得到的产物的质量和前面的一样或更好于前面的。
3.M 终产物和中间体的便捷再处理
终产物和中间体的期望质量并非总是能够达到。成本合算路线包括了返工重做来提高批次的质量。通常的重做流程中，产物会被再次结晶和分离。
3.N 生产路线的专利保护
专利使得公司在专利保护期内在无竞争的环境下赚钱。化学专利包括物质组成和工艺两种。当受到专利保护的中间体是制备API路线的一部分时，药物研发公司往往会被迫去发明没有专利负担的新药的合成路线，从而避免申请许可和控制生产成本。
3.O 把对环境的影响减到最小
环境友好的化学越来越有利可图。这是因为三废问题受到政府和民间越来越大的重视。各种条款、规章制度纷纷被制定和落实，要求公司在三废处理等方面达标。如果一条合成路线采用的是绿色化学，对环境的影响最小，那么公司在三废处理等方面的花费就会很少。
4. 应用成本预算来评估最终的路线
最优路线的选择的动力来自于财政上的考虑。准备和使用这种成本评估的关键是在对不同的路线进行平行的比较时保持假设的一致性及清晰地意识到有些因素尚未包括
在计算中。
5. 总结
很多因素对于路线的选择是很重要的。两个极端的路线是：快速路线和最优路线。路线选择时各个因素的优先级很大程度上取决于可以支配的时间的多少和第一章中讨论的其它因素。
资料获取方式（实用有机合成工艺研发手册）
