新药研发是一个道阻且长的艰巨工程，许多项目需要数十亿美金的投资、持续10年以上。其中，在早期研发阶段，即从发现苗头化合物（Hit）到先导化合物（Lead）优化，约占总预算的20%。
对于小分子药物研发而言，这个预算主要用于数千种类似衍生物的化学合成及其药理评价。往往，每5,000-10,000个新分子实体才出一个获得最终批准。
在这个探索的过程中，可用的策略有很多，如结构辅助药物设计、基于天然产物的方法、高通量Hit发现的方法等，各有自己的优势。而有一种研究策略是基于已经上市的药物，以此作为特权起点，进行重新研究开发。
如上图，基于已上市药物的新药研发，主要包括结构转化、前药策略、以及作为发现新的生物活性分子实体的起点的重新利用（即老药新用）。而在这些过程中，离不开基于计算机/人工智能的方法。
而且，这个研发策略并不局限于“me-too”药物，也包含“me-better”、以及首创创新药物（first-in-class）。
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2.1、原始药物化学转化
后期功能化修饰（LSF），即通过化学、区域、或立体选择性，将取代基引入复杂分子结构的一种化学转化措施。
通常是通过未活化的C-H键，对原始药物结构直接功能化，一般涉及温和的条件和多样性的程序，如光氧化还原、自由基和过渡金属化学、电化学等。
当前，可行的相关药物后期功能化修饰有卤化、甲基化、三氟甲基化、氚化（用于代谢追踪研究）、氧化、胺化、硼化、酰基化等，如上图。
后期功能化修饰在药物发现中的目标是探索药物的结构修饰如何改善其生物和物化特性。
此外，实现以上目标可以采用的化学转化策略还有通过后期的骨架编辑技术，包括：杂芳香烃环的扩张、收缩、单原子交换、分子异构化、和官能团迁移等。
后期功能化修饰在当前药物化学中广泛应用，避免了先导化合物优化中从头设计合成每一个化合物个体的繁琐工作。通过与药物合理设计、以及计算机工具相结合，发挥最大的作用。而且，这种高效的策略不仅适用于小分子有机化合物，对于多肽、天然产物合成和衍生化，也同样适用于蛋白功能化高度复杂的化合物分子的制备。
案例研究一：氯雷他定
氯雷他定是一种常见的抗组胺药，辉瑞曾探索其周围的化学空间，利用了一些后期功能修饰的化学转化手段，包括：电化学、和光化学反应、Minisci反应、和生物化学过程，如微粒体CYP450羟基化或微生物脱酰基化。如上图，通过这些手段，最终提高了原药的药物效力和代谢稳定性。
案例研究二：铂霉素
铂霉素（PTM）是一种天然产生的抗生素，如上图，通过在其结构上安装一种环氧化物，使原药体外具有更好的抗生素活性，并大大提高了体内模型的存活率。目前修饰后的结构还没被批准上市，但其对效力和特性的改变，说明了后期修饰对于快速获得复杂分子更高效力先导化合物的优势。
分子编辑是一种对于母体分子结构中的单个结构模式（原子、链、或环），进行程序化修改，包括收缩和扩展。不同的N-杂骨架，在既定的靶标结合中，有时可能仅仅是一个原子对的变化，就会在生物活性或生物应用上产生巨大的差异性。
杂环骨架在许多获批药物中非常普遍和多样，从成本和时间效率的角度来看，利用分子编辑改造药物杂环骨架，在未来的药物发现中具有深远的意义。
在合理性设计中，调整结构和化学属性来决定小分子合成方法对于候选药物的开发至关重要。后期功能化修饰的展开中，可能涉及到含有几种具有不同物化特性的碳氢键的挑战性支架，靠人力的方法有时很难突破。
计算科学来助力！
有报道，利用一种基于计算科学的深度学习（DL）的方法，特别是图形神经网络（GNNs），通过后期功能化修饰过程，引入几何特征来自动筛选C-H硼化反应，最终识别对后期Hits的影响。
此外，研究人员还利用图形特征化和其它量子力学技术，如密度泛函数理论（DFT），来改进区域选择性预测。因此，为DL提供了大量的数据，以确定可以通过后期功能化修饰衍生的合适药物。甚至可以进行后续高通量实验（HTE）筛选的最佳反应条件分析。
而且，在3D图形上训练的GNNs比在2D图形上训练的GNNs具有更好的预测性能。前者可以提供几何原子环境的相关信息，显示更高的化学反应区域选择性。
多组分反应：以原药物作为多组分反应的底物之一，一种类似于后期的功能性修饰，但会引起药物核心的剧烈变化，其概念示意图如下图a。
案例研究一：甲氧苄啶
甲氧苄啶是一种重要的抗生素，通过GBB多组分反应，将嘧啶核修饰改造为咪唑吡啶核。新的衍生物表现出更好的生长抑制动力学核细胞渗透性，同时也保持了原有的抗生素活性。
案例研究二：抗原虫磺胺多辛
另一个多组分后期修饰改造的案例如下图，通过氧化Povarov多组分反应，将抗原虫磺胺多辛转化为抗真菌剂（结核菌所属的细菌群），将其苯胺基序转化为取代喹啉，进而使其亲脂性增加，能够更好地吸收霉菌细菌。
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2.2、“前药”策略
前药一般是无活性的化合物，需要代谢以提供所需的生物活性和理想的治疗效果。而前药策略主要是为了克服经常影响药物性能的毒性和PK问题。
前药的概念始于1958年，当前约占总市售药物的10%，充分展示了生物转化对药物发现范式的影响。
其中最具典型的例子如紫杉醇（上图），也是癌症治疗的一个里程碑。严重的溶解度问题、多药耐药性问题、毒性问题等严重限制了紫杉醇的疗效。而前药策略减轻了以上多种不便。如，通过葡萄糖醛酸酯衍生物的合成，使其在β-葡萄糖醛酸酶存在下易于释放。此外，2‘-乙基羰基连接紫杉醇，改善了耐多药和毒性问题。
相当一部分获批前药试图解决原药的溶解度和渗透性问题，并且通过这种方法，也可以改善药物传递和位点选择性活化问题。其中一个典型的案例是卡培他滨，一种获批的口服5-氟尿嘧啶前药。
该药物最初被广泛用于实体瘤的抗癌治疗，其主要缺点包括口服吸收有限、降解迅速、以及预期的细胞毒性等药物不良反应。而卡培他滨通过获得良好的口服生物利用度和对肿瘤细胞的选择性细胞毒性作用，有效地解决了上述问题。它经肠道吸收后，在肝脏转化为两种无活性代谢物：5’-脱氧-S-氟胞嘧啶核苷（5‘-DFCR）和5’-脱氧-S-氟尿嘧啶（5‘-DFUR），如下图。
两种代谢物一旦进入肿瘤细胞，由于胸苷激酶在这些细胞中高度表达，它们被转化为活性的5-氟尿嘧啶。
这种基于位点选择性细胞毒性的靶向激活，从而显著减少5-氟尿嘧啶相关的全身不良反应，并改善患者在治疗期间的生活质量。
除了位点选择性激活，生物正交反应则是另一种靶向治疗替代方法，其中高效的原药可以在肿瘤部位特异性激活。例如，“点击化学”在前药中的应用，下图a。
生物正交反应保障底物的稳定性和控制性，可以通过化学或物理刺激实现前药激活。
例如上图b中，通过硅硼烷降解了N-氧化物遮蔽的前药，高效释放了几个功能分子。这种化学方法的可行性，在细胞核小鼠中都得到了证实，可显著抑制肿瘤的生长，且无相关毒副作用。
例如上图c中，通过物理刺激在伽马/X-射线照射下，用于实时激活基于帕唑帕尼和阿霉素的抗癌治疗前药。前药保持了生物活性的同时，以临床相关的辐射剂量高效地转化为活性形式。这是一种创新的策略，在局部选择性化疗中开辟了新的模式。
在前药的应用中，还有更多的不同药物实体的实例。
就比如抗体偶联药物中有效载荷的脱靶递送问题，会导致不利的影响，也可以利用前药策略来解决。例如在抗体药物的连接体中利用偶氮苯片段，由于其偶氮还原酶的高表达，该片段仅在癌细胞中被切割。
再比如为中枢神经系统（CNS）设计新药时，面临一个严峻挑战，即血脑屏障（BBB）的低通透性问题。解决这一个问题的策略是以脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）为中心的前药设计。
这种酶在中枢神经系统中高度表达，并将大麻素酰胺代谢成羧酸盐，然后这些物质利用相同的酶通过血脑屏障进入中枢神经系统。因此，合成不同的核受体调节剂的酰胺类似物，使FAAH能够成功识别前药的底物，从而使活性药物进入中枢神经系统。
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2.3、重新利用的“老药新用”策略
老药新用的策略，即重新利用获批药物（包括废弃和撤销的药物）用于特定的适应症，是新疗法的创新来源之一，通常需要非常短且负担得起的临床前/临床开发期。
老药新用的策略严格来说，不需要进行结构改造。
然而，本文作者讲述了另一种可能：新发现的药物的生物活性引起活性分子的合成变化，从而导致具有不同适应症的改进药物。当脱靶效应与原来的药物作用有关时，改变分子将导致新药活性和性质的改善。
这个策略的工作流程一般从筛选包含获批药物的集中型药物库开始的，如下图a。随后确定初始Hit，演变为Lead，通常涉及对目标和选定的合成方法进行计算指导研究，要么修改原始药物、要么重新开始合成。
一个典型的例子，如上图b，来格列酮作为过氧化物酶体增殖激活受体（PPAR）激动剂用于治疗X-连锁肾上腺脑白质营养不良和弗里德来希共济失调。通过乙基残基的羟基化，结合了血脑屏障的有效交叉和安全剂量下的适当活性。
此外，计算机引导药物再利用正在成为一种可靠、有效的方法。
计算的方法适用于小分子的对接和评估它们再利用的潜力，以及它们的副作用。程序性输出可以用于识别特定的合成变化，有助于增加测试配体的效力。
然而，所使用的数据有一个限制，缺乏更新和适当的整理，以改进预测。同时，高质量的数据应该以合适的方式提供给当前盛行的机器学习（ML）和深度学习（DL）等算法实现它们在高通量筛选中的全部潜力和应用。
随着量子机器学习（QML）的出现，这一策略可以在不久的将来得到进一步改进，通过量子力学计算获得的批准药物的改进可以受到人工智能算法的影响。
QML在药物再利用中的应用可以帮助识别靶点，精细调整物理化学特征，而无需延长时间尺度。此外，QML方法在药物发现程序中的应用将有助于提高这一计算技术的发展，因为它可以提高力场质量，更好地描述分子间的相互作用。
已批准药物是生物医学的宝贵资产，也是新药发现的良好起点。从药物中发现新药，是对现有药物发现方法的补充，为新药的开发提供了更为独特的一面。
一些应用特别适用于基于已有药物的新药发现，如克服耐药性、种间差异性、突变等进行的药物修饰；具有次优待特征或合成途径复杂的药物改造；以及具有明显副作用的药物改造等。
随着新的治疗途径的出现，如双靶向/多靶向药物、PROTACs等，其中将已有药物片段合并到更大的分子实体中，发挥新的作用，也是基于药物的新药发现的独特之处。
这种策略快速、高效，在新药发现中表现出独特之处，具有光明的前景。
