Weinreb（ 温勒伯 ）酰胺(WAs)是N-甲氧基-N-甲基酰胺。它是以一位名叫Weinreb的化学家命名，他和另一位科学家Nahm于1981年发现这种酰胺。经过几十年啊的发展Weinreb酰胺在合成上频繁被使用。
Weinreb酰胺（WAs）既可与格氏试剂或有机锂试剂反应合成各种结构的酮, 也可经金属氢化物还原得到醛, 且金属试剂过量不会导致产物过度加成。
这些特点使其能大量应用于含羰基化合物的合成策略中, 比如醛、酮、端炔、杂环及天然产物的合成. 另外, WAs 作为反应官能团还可参与Birch还原和Wittig反应等.
Weinreb酰胺（WAs）主要体现出以下四个优点:
(1)制备简便. WAs可以通过羧酸或酯原位活化得到;
(2)可成功转化为酮. 特别是在全合成中：
(3)可放大反应;
(4) WAs稳定且易贮藏.
制备方法：
Weinreb酰胺在中广泛使用，制备方法层出不穷。
主常用的有有机锌试剂，羧酸、羧酸酯、酰氯、酸酐，酰胺为原料制备weinreb酰胺。
一：以羧酸为原料的合成法
weinrebi酰胺较理想的制备方法是直接从羧酸出发一部合成，但在该方应中的羧基不足以和-甲氧基胺直接反应，羧基必须先被活化后才可与N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(DMHA)反应生成weinreb酰胺。
研究者们尝试了各种羧酸活化试剂, 比如: DCC, DEPC, HOBT, CBr4/PPh3, CDI, 烷基氯仿, BOP, EDCI, PPA, CDMT, HOTT, CPMA 及DMT-MM等肽缩合试剂, 这些活化基科研有效制备WAs, 但有时也存在收率低, 反应时间长, 反应剧烈及分离纯化困难等缺点.。
最近T3P/DBU[8]被报道用于WAs 的制备 由于, T3P具有低毒、反应温和、廉价及商品化等特点, 与碱DBU配合, 可对各种N-保护的手性氨基酸, 甚至二肽,与DMHA缩合制备WAs衍生物, 该反应收率高(＞90%), 便于分离且不消旋.
二：以羧酸酯为原料的合成法
以羧基酯为原料来合成weinreb酰胺。由于羧酸酯十分稳定，所以首先用N-甲基-N-甲氧基胺盐与金属有机试剂（一般为MeA1C1)作用，生成亲和能力较强的含M-N键的中间体，在于羧酸酯发生亲核加成-消除反应，从而生weinreb酰胺。
MeAl或Me2A1Cl与N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐作用分别生成N-甲基-N-甲氧基二甲基铝和N-甲基-N甲氧基二氯化铝，该活泼中间体进一步与羧酸酯反应生成N-甲基-N-甲氧基酰胺。
Takeshi Shimizu等适用Me2AlC1代替MeAl时，可以加快反应，提高产率。这可能是由于参与亲和反应的中间体C1A1-Me(OMe)的体积小于MeA1-Me(OMe)而造成的。例如内酯与MeA1-Me(Me0)NHC1是，生成的weinreb酰胺的产率仅为5当采用MeA1C1-Me(Me0)NHC1时，餐率高达94%。
2008年，Simon Woodward等1发现N-甲基--甲氧基胺与酯在微波促进下也能很好的反应得到weinreb酰胺。反应方程式如下：
三：以酰氯为原料的合成法
酰氯是最活泼的羧酸衍生物，它极易与-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐作用生成weinrebi酰胺。例如0'C时，在碱（如三乙胺，吡啶)存在下，用二氯甲烷或氯仿做溶剂，酰氯和N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐生成目标产物，该方法后处理简单，产率高。
虽然酰氯制备weinreb酰胺的反应条件温和、高产率，但很多羧酸不易转化为酰氯，尤其是当羧酸分子含有敏感官能团时更是如此，因此，羧酸酯（包括内酯）是比酰氯等为常用的原料。
四：以酰胺为原料的合成法
虽然酰胺是羧酸衍生物中最为稳定的，但在金属有机试剂如MeAl作用下也与N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐反应可产生weinrebi酰胺。例如下反应方程式中中间体27可由此法合成，产率可达100%。
五：有机锌试剂制备 Weinrebi酰胺的方法
用带Weinrebi酰胺官能团的有机卤化锌试剂合成Weinrebi酰胺，首先用活 化的锌粉与N-甲基-N-甲氧基-3-碘丙酰4反应制得带Weinreb酰胺官能团的有机碘化锌试剂，再与CuCN,LiC1进行铜锌交换生成了反应活性较高的铜锌试剂，最后与酰氯反应高产率的得到了9种新的Weinrebi酰胺类化合物，合成步骤如下：
合成应用
Weinreb酰胺在合成上的应用是非常广泛的, 包括构建各种合成等价体与合成砌块、杂环、天然产物, 甚至在医药中间体大规模生产等领域, 均有其大量应用.。
一：成醛酮醇的反应
金属有机试剂（如格式试剂）还是金属氢化物（铝锂氢，DIBAl）反应过程中与WAs形成了稳定的金属螯合物中间体。阻止了产生羰基化合物，即使金属试剂过量，也不会进一步反应，只有反应结束后进行酸解时才产生相应的产物醛酮反应方程式如下：
该中间体在低温下稳定，故需要低温下反应。
一般地, 铝试剂可以将WAs还原为醛; 格氏试剂或锂试剂与WAs反应, 可以制备脂肪酮、烯酮、芳香酮及炔酮等, 锂试剂反应活性比格氏试剂高, 一般在更低温下进行反应, 这是WAs最常见的成醛酮的方法。如果反应温度过高，或锂试剂过量则醛还原过度成醇。
二：1,4-共轭加成反应
α,β-不饱和WAs作为重要的有机合成中间体, 其反应活性主要体现在羰基和双键两个官能团上. 有机金属试剂可与其羰基进行成酮反应, 这在上一节中已经提到. 这里我们介绍其1,4-共轭加成反应[69](Scheme 21).
三：烯烃复分解反应
在氯仿中, 己二烯与含WAs基团烯烃在Grubbs二代催化剂钌卡宾配合物催化下, 可顺利进行双向复分解反应, 微波加热可加速反应进行. 烯基与WAs基的距离并不影响反应收率, 但当用NH(CH3)2代替WAs, 反应几乎不能发生. 当使用116作为反应底物时, 双键与WAs基团距离过近, 会形成稳定的中间体117或118, 不利于烯烃复分解反应的进行.
四：烯醇式亲核反应
利用烯醇式WAs酰胺119与手性亚胺120进行亲核加成, 合成手性β-氨基酸衍生物121被报道(Scheme 26). 比如N-膦酰基122和N-手性亚砜123均可作为手性辅助基团, 不对称催化合成手性β-氨基酸WAs, 随后可用强酸脱掉这些辅助基团.
五： 催化氢化反应
2013年, Kumaraswamy 等[86]报道了利用过渡金属Ru催化不对称转移氢化反应, 对α-烷基取代-β-酮Weinreb酰胺145进行动态动力学拆分, 即DKR-ATH(dynamic kinetic resolution-asymmetric transfer hydrogenation)反应. 该反应可一步得到两个连续的手性中心、立体构型明确的产物分子146 (Eq. 12). 146可作为重要中间体, 经多步反应全合成天然产物(－)-brevis- amide及其对映异构体.
六：关环反应
Weinreb酰胺也常参与杂环的合成. 通过调研文献发现, WAs可作为分子内亲电基团应用于Parham 环化反应, 反应中生成的芳基锂153[90]进攻分子内的WAs, 形成关环产物.
反应经验
Weinreb酰胺虽然在有机合成上取得巨大成功, 但值得注意的是, 在一些反应中已经出现Weinreb酰胺中的N—O键发生断裂的现象, 即脱甲氧基副反应, 导致WAs分解. 这个分解反应可能是一个释放甲醛的E2消除机理(Eq. 16).
可作为酰化试剂与有机金属试剂反应, 而不会过度加成;
又可作为羰基的等价体参与许多类型反应, 起到保护羰基的作用, 从而表现出很好的官能团耐受性. 鉴于其可靠的成醛酮反应性质。
