碳氢数科的分子速递旨在为您解读当前热门、经典的小分子，全面介绍它们的分子结构、性质以及合成信息。通过分子速递专栏，您可以快速了解行业的前沿动态，更敏锐地把握行业动向。 本周解读：布雷非德菌素 A
布雷非德菌素A简介：
分子信息：
图片来源：MolAid
结构信息：
分子解读：
布雷菲德菌素 A 是青霉菌产生的双环内酯。1958年的 VI Singleton*、N. Bohonos 和 AJ Ullstrup从P. decumbens中分离出该物质，并将其命名为 decumbin。五年后，瑞士山德士公司的 HP Sigg和同事从另一个物种P. brefeldianum中分离出该物质，并将其改名为 brefeldin A。
Sigg 和他的团队继续确定了 BFA 的生物合成（1968 年）并阐明了其结构（1971 年）。随后进行了几次全合成，其中包括 1976 年哈佛大学（马萨诸塞州剑桥）的 EJ Corey 和 Robert H. Wollenberg合成外消旋化合物。1990 年，Corey 和 Philip Carpino 报道了(+)-对映体的简化合成。
为什么人们对 BFA 如此感兴趣？它很早就被证实具有抗病毒特性，例如 1968 年Seikichi Suzuki和东京大学及中外制药Chugai Pharmaceutical的合著者在一份报告中指出，他们在两项体外研究中观察到了中等活性。但后续研究并未将其开发为抗病毒药物。然而，BFA 却作为研究蛋白质运输的模型化合物而重获新生。
从 1986 年开始，池原幸雄和福冈大学医学院、佐贺医学院和东京大学的合作者证明，BFA 可以强烈抑制大鼠肝细胞培养物中的蛋白质分泌。随后，在 2002 年的一篇题为“Brefeldin A: Deciphering an Enigmatic Inhibitor of Secretion”的文章中，Andreas Nebenführ、Christophe Ritzenthaler 和 David G. Robinson 报告了他们对数十种植物和其他真核生物的研究，并得出结论：“BFA 的分子靶标似乎在所有真核细胞中都是相同的，即激活 Arf1p 所必需的 Sec7 型 GEF。”对于生化外行来说，GEF 是鸟嘌呤核苷酸交换因子；Sec7 是负责某些 GEF 催化活性的结构域；Arf1p 是一种与核苷酸鸟嘌呤三磷酸结合的水解酶。
反应信息：
图片来源：MolAid
图片来源：MolAid
分子衍生：
自从 BFA 结构确定以来，学者尝试用不同的方法对其结构进行化学修饰， 以实现探究构效关系和改善应用缺陷的目的。分析 BFA 的结构，我们可以清楚的发现 BFA 的官能团主要有两个羟基 ( -OH )、两个碳碳双键( -C=C- )、一个酯键和两个环结构。学者的研究也大多集中在这几个官能团处，通过氧化，酯化，烷基化，醚化，还原，环氧化，开环等反应设计合成多种 BFA 衍生物[44-51]。通过对这些衍生物的抗肿瘤活性研究，发现 BFA 存在以下构效关系[1]：
（1） 双环结构的完整性是其保持活性的必要条件，酯基处的开环会使活性骤降；
（2） 羟基位点通过氧化、烷基化、酯化、磷酸化和糖苷化修饰，4 位羟基的修饰会使 BFA 活性出现大幅度下降，而 7 位羟基的改变对其活性影响较小；
（3） 双键结构采用加成、氢化或成环反应进行修饰，对这些衍生化产物进行活性检测发现，双键结构也是活性必要官能团，特别是 2，3 位碳碳双键构成 α，β 不饱和内酯结构尤为重要。
参考文献
来源：碳氢数科
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