慢性阻塞性肺疾病（COPD），简称慢阻肺，是一种常见的慢性气道疾病。其特征是持续存在的气流受限和呼吸困难、咳嗽、咳痰等呼吸系统症状。病理学改变主要涉及气道和/或肺泡异常，通常与有害颗粒或气体暴露相关，多种宿主因素也参与发病，且存在明显异质性。
1. 慢阻肺的发病机制
- 炎症：炎症在慢阻肺的发展中作用重大。它可导致小气道狭窄和肺实质破坏，使气道管腔面积减少、肺弹性回缩能力降低，引发持续性气流受限。在急性加重或感染时，炎症反应加剧。同时，炎症还会引起黏液高分泌与纤毛功能障碍，促进肺组织纤维化、重构等肺部不可逆性损伤，外因导致的慢性炎症加重常与病情恶化相关。
- 氧化应激：包括外源性（如吸烟等）和内源性（与肺部抗氧化应激机制失调有关）。氧化应激可通过促炎、促细胞凋亡、使蛋白酶抑制剂失活以促进蛋白酶/抗蛋白酶失衡等多重机制，协同参与慢阻肺的发生发展。
- 蛋白酶 - 抗蛋白酶失衡：这是导致肺气肿和肺泡壁损伤的关键机制。此外，近年研究表明，自身免疫调控机制、遗传危险因素以及肺发育相关因素也在慢阻肺的发生、发展中起重要作用。
2. 慢阻肺病现状
我国慢阻肺病总患病人数约1亿，已成为居民第三大死因，年死亡超100万人。而且，我国慢阻肺病疾病负担呈“三高”特点：患病率高、死亡率高、经济负担高，人均经济成本约为942美元。
3. 慢阻肺稳定期的治疗目标与常用药物
- 治疗目标：减轻当前症状和降低未来急性加重风险。减轻当前症状包括缓解症状、改善运动耐力和改善健康状况；降低未来急性加重风险包括预防疾病进展、防治急性加重和减少病死率。
- 常用药物：稳定期药物治疗是慢阻肺患者长期管理的基石，吸入治疗是首选方式。常用药物包括支气管舒张剂、吸入性糖皮质激素（ICS）等。药物治疗可缓解症状，减少急性加重频率和严重程度，提高运动耐量和改善健康状况。应根据患者综合评估分组选择初始治疗方案，并长期随访、动态评估、及时调整治疗策略。
4. 国内上市的三联吸入药物介绍
- 全再乐®氟替美维吸入粉雾剂：FULFIL研究显示，相比于ICS/LABA，氟替美维吸入粉雾剂显著增强肺功能171mL，可显著改善患者SGRQ评分，治疗52周显著降低中/重度急性加重率44%。IMPACT研究纳入大量中重度COPD患者，结果表明Trelegy（糠酸氟替卡松/乌美溴铵/维兰特罗）在降低治疗期间年中/重度急性加重率的主要终点及一系列临床重要终点（包括肺功能和健康相关生活质量）方面优于其它两类双联治疗。在高风险慢阻肺患者住院（重度急性加重）减少、全因死亡风险降低等方面也有良好表现。
- 倍择瑞®令畅®布地格福吸入气雾剂：KRONOS研究中，布地奈德/格隆溴铵/福莫特罗MDI在晨间用药前FEV1谷值方面，整个24周治疗期从治疗早期到治疗结束有持续改善。ETHOS研究评估在有症状且伴有急性加重史的中度至极重度慢阻肺患者中，含有两种剂量ICS的布地奈德/格隆溴铵/福莫特罗MDI对比双支扩和ICS/LABA的疗效与安全性。结果显示与双支扩相比，可显著降低中度或重度急性加重发生率，延长至首次发生中度或重度急性加重的时间、降低重度急性加重发生率、减少日均缓解药物使用、改善生活质量，还显著降低了全因死亡率。
- 泰尔畅®倍氯福格吸入气雾剂：TRILOGY研究对中重度COPD患者接受倍氯福格或倍氯米松福莫特罗治疗进行疗效评估，治疗第26周时，倍氯福格组用药前FEV1较倍氯米松福莫特罗组提升，过度呼吸困难指数提升，且COPD年均中重度加重发生率降低。TRINITY研究比较倍氯福格与噻托溴铵、噻托溴铵 + 倍氯米松福莫特罗治疗COPD的疗效，治疗52周时，倍氯福格组FEV1升高值优于噻托溴组，在中重度急性加重率方面，倍氯福格组低于噻托溴铵组。TRIBUTE研究比较BDP/FF/GLY pMDI三联疗法和双支扩剂IND/GLY DPI的疗效，结果显示三联治疗显著降低了中、重度慢阻肺患者急性加重的风险，ICS的加入从第4周起可显著改善SGRQ症状评分且可持续。
5. 三联吸入药物的分子药理特性
- 吸入性糖皮质激素（ICS）：慢阻肺稳定期长期单一应用ICS治疗不能阻止FEV1的降低趋势，对病死率亦无明显改善，不推荐单一使用。在使用1种或2种长效支气管舒张剂的基础上可考虑联合ICS治疗。不同ICS药理学参数各异，治疗选择需综合考虑多项药理学参数，并结合临床证据与使用经验。
- 长效β2受体激动剂（LABA）：支气管舒张剂是慢阻肺的基础一线治疗药物，LABA作用时间持续12h以上，可作为有明显气流受限患者的长期维持治疗药物。福莫特罗属于速效和长效β2受体激动剂，起效时间较快、达稳态所需时间较短；维兰特罗药物作用维持时间长，可维持24小时。二者的β2受体效能均高于β1、β3受体效能，有助于避免气道外潜在副作用。
- 长效抗胆碱能药物（LAMA）：通过阻断M和M3胆碱受体，扩张气道平滑肌，改善气流受限和症状。长效抗胆碱能药物能够持久结合M3受体，快速与M2受体分离，从而延长支气管扩张作用时间超过12h，新型LAMA作用时间超过24h。与经典LAMA噻托溴铵相比，闭合性三联吸入制剂中的格隆溴铵与乌美溴铵起效更快，半衰期相对更短。
6. 三联吸入药物的装置技术特点
- 共悬浮递送技术（布地格福吸入气雾剂）：采用共悬浮递送技术pMDI，可提高悬浮药物的稳定性和均质性，输出药物中微粒比例为61% - 69%，肺部沉积率最高可达48%。使用方法与传统pMDI相似，有很好的患者依从性，还有垫片可提供额外体积，减慢气溶胶速度，允许粒度减小，减少口腔沉积，防止手 - 呼吸协调不佳。
- 微粉化原料药技术（氟替美维吸入粉雾剂）：为囊泡型DPI，仅有开 - 吸 - 关3个步骤，患者接受度高。由患者吸气触发，对患者协同性要求低，使用时需快速有力吸气，吸气流速在30 - 90L/min，激发药量和细颗粒占比控制良好，剂量均一性好。
- 超细颗粒气溶胶技术（倍氯福格吸入气雾剂）：采用超细缓雾技术pMDI，可确保制剂在pMDI罐使用寿命期间的稳定性和一致性，使用共溶剂将药物溶解在抛射剂中，可避免相分离和变化。其空气动力学质量中位直径约1.1μm，有较高的外周沉积，有益于小气道靶向和药物递送。
7. 总结与展望
已获批上市的三种闭合三联吸入制剂在原料药控制、制剂技术、装置及药物质量控制方面各具特色。由于慢阻肺病具有复杂性和异质性，临床治疗方案应根据不同临床表型进行个体化调整，综合考虑患者自身状况、个人偏好以及吸入装置特性来选择合适方案，以获得更好临床疗效。未来，改进药物递送技术、改善给药装置、探索不同用药组合方式以改善慢阻肺病患者急性加重情况和提高生活质量仍将是研究重点。同时，吸入制剂的评价也至关重要，其体外评价包括递送剂量及均一性、空气动力学粒径分布、喷雾模式和喷雾形态等，其中空气动力学粒径分布常使用撞击器法测定，多种撞击器可用于研究，以更好地了解吸入制剂的质量和效果。
