对于自身免疫性神经系统疾病的治疗一直是研究热点。利妥昔单抗作为一种重要的治疗药物，发挥着独特的作用，但同时也伴随着一系列复杂的情况。
一、自身免疫性疾病与 B 细胞的关联
自身免疫性疾病是由于机体免疫系统错误地攻击自身组织而引发的。这类疾病多种多样，包括系统性红斑狼疮、干燥综合症、肌炎、皮肌炎、白塞氏病等系统性免疫病，以及神经系统方面的，像原发中枢的多发性硬化、视神经脊髓炎，还有系统性疾病合并中枢损害的狼疮脑、神经白塞、副肿瘤综合症、合并肿瘤的自免脑等。
人体的免疫系统分为细胞免疫和体液免疫，二者相互影响、紧密相连。在神经系统自身免疫性疾病中，根据细胞免疫和体液免疫在发病中所占权重不同，可分为以细胞免疫为主介导和以体液免疫为主介导的两类。在许多常见的自身免疫病中，能在血清或脑脊液中检测到抗体，比如视神经脊髓炎的水通道蛋白 4 抗体、重症肌无力的乙酰胆碱受体抗体、自身免疫性脑炎的各种自身免疫性抗体、系统性红斑狼疮的抗双链 DNA 抗体等。这些以体液免疫为主的疾病中，产生抗体的细胞是 B 淋巴细胞。
B 淋巴细胞由骨髓中的造血干细胞分化发育而来。当受到抗原刺激后，B 细胞会增殖分化出大量浆细胞，这些浆细胞能够合成和分泌相应的自身抗体。B 细胞按功能可分为初始 B 细胞、活化 B 细胞和记忆 B 细胞，它们表面带有各自相应的表面标记。其中，记忆 B 细胞尤为关键，它能随时活化产生自身抗体。
二、利妥昔单抗的作用机制
利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，在治疗中有着神奇的效果。它能特异性地与跨膜抗原 CD20 结合，而 CD20 抗原位于前 B 和成熟 B 淋巴细胞的表面，造血干细胞、正常浆细胞或其它正常组织不表达 CD20，并且 95％以上的 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤细胞表达 CD20。
当利妥昔单抗与 B 细胞上的 CD20 抗原结合后，会启动介导 B 细胞溶解的免疫反应。其可能的机制包括补体依赖的细胞毒作用（CDC）和抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。而且，利妥昔单抗与 CD20 结合后，CD20 不会发生内在化，也不会从细胞膜上脱落进入周围环境，更不会以游离抗原的形式在血浆中循环，从而避免了与抗体的竞争性结合。
通过这种机制，利妥昔单抗可以使 B 细胞清零，这样一来，体液中的抗体就失去了来源。由于人体内的体液免疫和细胞免疫相互关联，抗体减少在一定程度上也会削弱细胞免疫，从而缓解抗体介导的疾病。
三、利妥昔单抗在多种疾病中的应用与疗效
自 2005 年美国医生尝试用利妥昔单抗治疗视神经脊髓炎患者取得满意疗效后，它在全球范围内得到了广泛应用。在多发性硬化、重症肌无力、自身免疫性脑炎甚至周围神经病的治疗中都取得了一定效果。
例如，韩国国立癌症中心的研究团队对 30 名持续接受利妥昔单抗治疗的患者进行了 5 年随访，发现随访患者的年复发率显著减少。在这 5 年中，11 名患者共经历 21 次复发，其中 14 次复发在最初 2 年，7 次在随后 3 年。在后续的 7 次复发中，2 次发生于延迟治疗患者，其余发生于坚持治疗患者。有一名患者复发 3 次，但其记忆 B 细胞计数小于 0.05%，具体原因不明。同时，四分之三的患者存在水通道蛋白 4 的抗体，且多数患者在治疗期间抗体水平始终较低，有 6 名最初抗体阳性的患者在治疗中转阴，7 名患者在整个治疗中均为阴性。
一项 II 期研究结果显示，75 例临床稳定的复发缓解型多发性硬化（MS）患者从一线注射干扰素（IFN）-β和醋酸格拉替雷（GA）治疗转换至利妥昔单抗治疗，只有 1 例患者在治疗第一年内出现临床复发并更换治疗方法。72 例有 MRI 数据的患者中，10 例在磨合过程中检测出钆增强病变，但治疗后都消失了。这表明利妥昔单抗可有效控制复发缓解型 MS 患者的炎症活动。
国内研究对 9 例利妥昔单抗（RTX）治疗后的视神经脊髓炎（NMO）患者外周血 B 淋巴细胞亚群进行动态随访，发现疾病状态下，外周血中的 B 细胞以记忆 B 细胞为主。治疗后，B 细胞亚群动态变化分为两个阶段：第一阶段，所有 B 细胞（致病性和调节性）均被清除；第二阶段，B 细胞重新出现在外周血，但组成发生显著变化，重新出现的 B 细胞以处女 B 细胞为主，这说明机体的 B 细胞达到了利于疾病控制的状态。
四、利妥昔单抗的使用方法
利妥昔单抗的使用方法在不同文献报道中有所差异。常用的治疗方案为每 6 至 12 个月进行一次，剂量为 375mg/m²。也有其他方案，如每周 375mg/m²，连用 4 周；每 2 周 375mg/m²，连用 2 周；100mg/周，连用 4 周等。在实际应用中，需根据患者的具体病情来确定使用次数和剂量。
五、利妥昔单抗的副作用及应对措施
1. 输注相关反应
- 过敏反应：由于利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，含有异种蛋白，可导致 I 型超敏反应。过敏反应轻者表现为荨麻疹、颜面潮红、咽喉刺激和震颤，重者可出现支气管痉挛、呼吸困难、喉头水肿。过敏反应一般在第 1 次滴注后的几分钟内发生，因此，输液后的 15 分钟内要严密监测。对于第一次输注过敏的患者，第二次仍有可能过敏，需特别重视。为避免过敏反应，在应用利妥昔单抗前可肌注非那根 25 - 50mg 或静注地塞米松 5mg - 10mg。一旦发生过敏反应，需立即停止输注，进行吸痰、吸氧，对于重症支气管痉挛、呼吸困难患者，可给予肾上腺素 1mg 静推，氢化可的松 75 - 100mg 静推，必要时使用沙丁胺醇气雾剂吸入治疗。
- 发热寒战：对于发热患者，可先停止利妥昔单抗输注，观察体温变化，每 30 分钟测一次体温。低热者可多饮水，体温超过 38℃时，可进行物理降温、适当补液，必要时口服解热镇痛药（如芬必得、消炎痛）。待体温降至 37℃后继续用药，调整滴速至原滴速的 1/2。
- 心血管系统：利妥昔单抗对血管有一定的扩张作用，可能导致低血压。用药过程中可进行心电监测，如血压低于 90/60mmHg 时，减慢滴速或停止输注，用 0.9%的氯化钠维持，必要时给予肾上腺素 1mg 静脉推注、地塞米松 5mg 静脉推注，血压恢复后继续输液，减慢滴速至原来的 1/2。心律失常属于少见的副作用，利妥昔单抗可使原有的缺血性心脏病加重，引发心绞痛、心肌梗死、房颤、室颤和心房扑动等症状。有心脏病史的患者在开始治疗前应考虑输注反应引起心血管并发症的风险，并在给药期间密切监察。一旦发生心律失常，立刻停止输液、持续吸氧，必要时服用硝酸甘油等积极治疗，症状缓解后继续输入，滴速改为原来的 1/2。
2. 慢性用药反应 - 感染问题
由于利妥昔单抗会使人体内的体液免疫几乎消失，细胞免疫也被削弱，所以对抗感染的能力下降，各种机会性感染的几率大大增加，包括新感染、再激活或者感染加重，其中有些感染是致命性的。大多数患者在使用利妥昔单抗的同时联合使用化疗药物，或者作为造血干细胞移植治疗的一部分。感染以轻度和中度为主，上呼吸道感染、带状疱疹和尿路感染居多，严重感染的发生率约为每 100 病人年 25 例，其中最常报道的严重感染是肺炎，发生率在 4％。
- 乙肝爆发：多发生于慢性乙肝病人，原因是利妥昔单抗导致 B 细胞溶解，使乙肝病毒激活，甚至有暴发性肝炎的病例报告。对于乙型肝炎高危患者，在开始利妥昔单抗治疗前应进行乙型肝炎病毒（HBV）筛查。乙型肝炎病毒携带者和有乙型肝炎病史的患者在治疗期间和治疗后几个月内，要密切监测活动性 HBV 感染的临床体征和实验室指标。乙肝病人在使用利妥昔单抗前应该进行抗病毒治疗。
- 结核复发：结核可以是活动性、隐匿性或已治愈的。用药前需要仔细询问结核相关病史（既往结核感染病史、家人及周围环境中是否有结核病人等），并完善结核菌素实验或 T - SPOT、肺 CT 等相关评估。一旦发现患者属结核感染高危患者，则需要预防性抗痨或正规抗痨治疗。
- 进行性多灶性白质脑病（PML）：这是在单克隆抗体等生物制剂应用之后继发的 JC 病毒感染，往往出现在化疗药物与利妥昔单抗联合使用，或造血干细胞移植过程中的治疗时。在未经利妥昔单抗治疗的自身免疫疾病患者中也有 PML 发生的报道。医生在治疗自身免疫疾病患者时，如果患者报告有精神症状，应考虑到 PML。
- 其它感染：如带状疱疹病毒、细菌、真菌等各种微生物的感染，可发生于呼吸道、肺部、肠道、尿路甚至中枢神经系统。
3. 其它副作用
在接受利妥昔单抗联合化疗的非霍奇金淋巴瘤患者中，还可能出现以下副作用：
- 心血管系统：主要为皮肤脉管炎，如白细胞破碎性脉管炎，非常罕见。
- 呼吸系统：间质性肺疾病。
- 血液和淋巴系统：与输注相关的急性可逆血小板减少症。
- 皮肤和附件：罕见严重大疱性皮肤反应，包括致命的中毒性表皮坏死溶解的个案报告。
- 中枢神经系统：有报道可逆性后部脑病综合症（PRES）和可逆性后部白质脑病综合症（RPLS），可出现视力障碍、头痛、癫痫和精神状态改变。
- 整体血清疾病样反应：罕有报告。
- 有 Kaposi’s 肿瘤史的患者：使用利妥昔单抗后曾观察到 Kaposi’s 肿瘤进展，这些病例大多是在未批准适应症中观察到的，且大多数患者都是 HIV 阳性。
- 胃肠道：观察到有胃肠穿孔发生。
六、利妥昔单抗使用注意事项
1. 疫苗接种：对于使用利妥昔单抗或者外周 B 细胞衰竭的患者，不建议使用活病毒疫苗进行接种。使用利妥昔单抗治疗的患者可以接受非活疫苗的接种，但对非活疫苗的应答率可能会下降。
2. 禁忌情况：以下情况不应使用利妥昔单抗：已知对本药的任何组份和鼠蛋白过敏的患者；严重活动性感染或免疫应答严重损害（如低 g 球蛋白血症，CD4 或 CD8 细胞计数严重下降）的患者；严重心衰（NYHA 分类 IV）患者。
3. 孕妇及哺乳期妇女用药：已知免疫球蛋白 IgG 可通过胎盘屏障，怀孕期间使用过利妥昔单抗的母亲所产新生儿有报告一过性 B 细胞耗竭和淋巴细胞减少，所以孕妇应禁用利妥昔单抗，除非可能的获益高于风险。育龄妇女在使用利妥昔单抗的过程中及治疗后的 12 个月，应采取有效的避孕措施。同时，由于母体的 IgG 可进入乳汁，利妥昔单抗不得用于哺乳的母亲。
虽然利妥昔单抗有诸多副作用，但在神经内科治疗免疫性疾病时，选用的剂量远远小于肿瘤科和血液科的治疗剂量，所以发生副作用的几率相对不高。不过，用药前一定要做好全面的免疫系统评估，排除免疫缺陷性疾病，并筛查其它感染性疾病，如肝炎标志物（乙肝抗原阳性者需检测 HBV - DNA，必要时加用抗病毒治疗）、结核的 T - SPOT 检测等。只有全面评估患者病情，才能保证在使用利妥昔单抗时相对安全。安全始终是首要的，预防比治疗更为关键。
