慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种严重危害健康、甚至可导致死亡的慢性呼吸道疾病。近年来，维生素 D 在 COPD 治疗中的作用受到广泛关注。研究发现，维生素 D 与 COPD 的发病几率、肺功能、急性加重情况、气道上皮屏障、气道重塑、氧化应激、炎症反应、感染风险以及免疫失衡等多个方面都有着密切的联系，为 COPD 的诊疗提供了新的思路。
1. 维生素 D 与 COPD 的关联基础
多项研究表明，维生素 D 水平与 COPD 的发病几率相关。一般人群中，血清维生素 D 水平越高，发生 COPD 的概率越低，对于 COPD 患者而言，血清维生素 D 水平还和疾病严重程度有关，而且维生素 D 的缺乏会增加 COPD 患者死亡的风险。
2. 维生素 D 对 COPD 患者肺功能的影响
COPD 患者维生素 D 水平与肺功能呈正相关。在大规模人群研究中可以发现，血清维生素 D 水平与 1 秒钟内用力呼气流量（FEV1）和用力肺活量（FVC）密切相关，维生素 D 水平不同的患者，FEV1 和 FVC 存在显著差值。低水平的血清 25 羟维生素 D[25（OH）D]与 FEV1 下降较快相关，长期调查也显示吸烟和维生素 D 缺乏与肺功能差及肺功能快速下降显著相关，对 COPD 患者的随访研究同样表明维生素 D 严重缺乏患者（<10ng/ml）FEV1 下降幅度更大。
3. 维生素 D 在 COPD 急性加重（AECOPD）中的作用争议
维生素 D 在 AECOPD 中的作用存在争议。部分研究未发现基线维生素 D 水平与随后的 AECOPD 风险之间的关联，但也有研究指出若排除患者基线已服用维生素这一因素后，维生素 D 水平<10ng/ml 患者的急性加重次数最多。荟萃分析显示维生素 D 缺乏与 COPD 严重程度相关，AECOPD 患者的血清维生素 D 水平低于稳定期患者。
4. 维生素 D 对 COPD 气道上皮屏障的保护作用
气道上皮屏障破坏会引发 COPD。研究发现 1,25 二羟维生素 D[1,25（OH）2D］可抑制香烟烟雾介导的上皮屏障破坏和 E 钙黏蛋白（ECAD）裂解。此外，1,25（OH）2D 或 25（OH）D 可促进肺泡上皮伤口闭合和原发性肺泡上皮细胞增殖，在细菌脂多糖（LPS）诱导肺损伤且维生素 D 缺乏的小鼠实验中，局部雾化 1,25（OH）2D 可防止肺上皮屏障的渗漏和损伤。
5. 维生素 D 对 COPD 气道重塑的改善作用
上皮细胞间质转化（EMT）参与 COPD 气道重塑，在 COPD 患者中转化生长因子（TGF） - β与 EMT 有关，而血清 25（OH）D 浓度与 TGF - β水平呈负相关。研究表明 1,25（OH）2D 可抑制肺泡Ⅱ型细胞中 TGF - β诱导的上皮间质转化，且在哮喘模型中可抑制 TGF - β的表达、减轻气道重塑，说明维生素 D 能够通过影响 TGF - β改善气道重塑。
6. 维生素 D 对 COPD 氧化应激的抑制作用
吸入有害颗粒或气体引起的气道氧化应激参与 COPD 发病。核因子 E2 相关因子 2（Nrf2）是抗氧化基因的转录调节器，COPD 患者中 Nrf2 基因表达减弱会导致肺组织氧化应激。研究发现 COPD 患者肺组织维生素 D 受体（VDR）和 Nrf2 的表达呈正相关，补充维生素 D 可以激活 VDR 并上调 Nrf2 的表达，而且 1,25（OH）2D 能增加气道上皮细胞中抗氧化基因 G6PD 的表达，这都表明维生素 D 可能通过上调 Nrf2 的表达抑制氧化应激。
7. 维生素 D 对 COPD 炎症反应的减轻作用
气道慢性炎症与 COPD 发展密切相关。研究发现经过 1,25（OH）2D 预处理可减弱细颗粒物（PM2.5）诱导的炎症因子分泌以及核因子κB（NF - κB）的磷酸化，维生素 D 还可以改善糖皮质激素的作用，减轻 LPS 通过 TLR4/NF - κB 信号通路在人呼吸道上皮细胞中诱导的白介素（IL） - 6 水平，所以补充维生素 D 能够抑制气道炎症反应，提高气道对糖皮质激素的敏感性。
8. 维生素 D 对 COPD 感染风险的降低作用
细菌（如肺炎链球菌）感染是导致 AECOPD 的常见因素，研究发现维生素 D 可上调模式识别受体 TLK2 及 NOD2，诱导抗菌人中性粒细胞肽（HNP1 - 3）和抗菌肽 LL - 37，增强细胞对肺炎链球菌的杀灭作用。此外，呼吸道病毒感染与 AECOPD 的严重程度和频率有关，常见的人鼻病毒（HRV）感染也可受维生素 D 影响，体外研究表明维生素 D 可减少鼻病毒的复制，这意味着维生素 D 能降低 COPD 患者的细菌、病毒感染风险。
9. 维生素 D 对 COPD 免疫失衡的调节作用
免疫辅助性 T 细胞（Th）失衡在 COPD 发病机制中起重要作用，如 Th1/Th2 失衡、Th17/调节性 T 细胞（Tregs）失衡。COPD 患者 Th17 细胞水平升高，Treg 细胞水平降低，Th17/Treg 细胞比率升高，AECOPD 患者 Th17 细胞水平与疾病严重程度相关。研究表明维生素 D 可纠正哮喘小鼠 Th17/Treg 平衡，提示其可通过免疫调节影响 COPD 的发生和发展。
10. 维生素 D 在 COPD 治疗中的应用现状
越来越多的研究关注补充维生素 D 对 COPD 的治疗效果。在一些临床试验中，对于近期有急性加重史的中重度 COPD 患者，补充维生素 D 组和安慰剂组在首次急性加重中位时间、恶化率、FEV1、住院时间、生活质量和死亡方面大多无显著差异，但对维生素 D 严重缺乏的受试者进行事后分析发现，补充组急性加重次数明显减少。在其他类似的随机双盲多中心对照研究中也有类似结果，即维生素 D 虽未影响两组患者至首次中度或重度急性加重的时间，但可降低基线 25（OH）D 水平较低的 COPD 患者发生中重度急性加重的风险。还有研究显示重度及极重度 COPD 患者补充维生素 D 后，AECOPD 次数减少，肺功能显著改善，临床荟萃分析也证实了维生素 D 对基线 25 - （OH）D 水平低的患者在减少中重度急性加重风险方面的作用。
综上所述，维生素 D 通过抗炎、抗感染和免疫调节等多种作用，在改善 COPD 免疫失衡、氧化应激、气道炎症、气道重塑等方面发挥积极作用，进而影响 COPD 的发生和发展。虽然目前研究结论不完全一致，不同时期 COPD 患者维生素 D 水平以及补充维生素 D 的时机、方式、剂量等问题仍需进一步研究，但现有的研究成果已经为 COPD 的诊疗带来了新的希望和方向。在未来，我们期待更深入的研究能进一步明确维生素 D 在 COPD 治疗中的价值，为患者带来更多的益处。
