全球首款！上亿患者，迎来唯一治疗药物

健康 2025-01-07 20:03 浙江

高血压、心衰、躁狂、胃食管反流……看似毫不相干的症状，却可能出自同一个疾病。

这种病，在全球范围内约有 9.36 亿患者，仅中国就估计有高达 1.76 亿的患病人群。[1]

与高患病率不匹配的，是这个疾病的低诊断率：据统计，这个病在我国的诊断率仅约 1%。[2]

这个病，叫阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnoea，OSA）。

即使顺利确诊，面对指南推荐的治疗方式，仍有许多患者望而却步——无论是减肥，还是使用无创呼吸机，都需要长时间、规范的坚持。

造成这个局面的一大原因，就是 OSA 并没有可靠的药物治疗可供选择。

就在上个月，美国 FDA 宣布：批准礼来公司的替尔泊肽（tirzepatide）用于治疗成年肥胖患者的中度至重度 OSA，与低热量饮食和增加体力活动结合使用。

图源：FDA

替尔泊肽成为全球首款、也是目前唯一一款，被批准用于治疗 OSA 的药物。[3]

一确诊往往已是重症，这一疾病迎来全球首款药

OSA 是一种通常以睡觉打鼾为首发表现的慢性疾病，区别于普通鼾症，「呼吸暂停」是 OSA 真正的定时炸弹。（点击查看丁香园往期文章：确诊往往已是重症，近 2 亿中国人还不知道自己病了）

按照我国《成人阻塞性睡眠呼吸暂停多学科诊疗指南》诊断标准，OSA 患者在睡觉时，每个小时至少发生 5 次以上呼吸暂停，重度患者则可能每小时暂停几十次。[4]

曾有报道，一位患者睡觉时呼吸共暂停 263 次，最长暂停时间达 116 秒，图源：微博

长期间歇性呼吸暂停带来的慢性缺氧，会引起全身多器官多系统的并发症，包括高血压、冠心病、心律失常、脑血管病、认知功能障碍、2 型糖尿病等。据统计，OSA 患者发生卒中的概率是普通人的 4.33 倍，病死率是 1.98 倍。未经治疗的重度 OSA 患者，病死率更是比普通人群高出 3.8 倍。[4]

一项发表于柳叶刀子刊的全球患病率研究显示，在 30～69 岁的人群中，全球估计有 9.36 亿人患有轻度至重度 OSA，4.25 亿人患有中度至重度 OSA。[1]

长期以来，对于 OSA 的治疗并没有专门的药物。本次获批的替尔泊肽是一种葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）/胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂。

GLP-1 是一种肠促胰素，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌从而降低血糖，同时能延缓胃排空，因此兼具减重效果。替尔泊肽可结合并激活 GIP 受体和 GLP-1 受体，通过调节食欲来减少食物摄入、降低体重和减少脂肪量，此前已成功在多国获批用于控制成人 2 型糖尿病和肥胖症。[5]

本次替尔泊肽获批用于治疗 OSA，主要基于 2 项双盲、随机对照的 3 期临床试验 SURMOUNT-OSA，相关研究结果已发表于 NEJM。[6]

图源：参考资料 6

第 1 项试验主要针对未接受气道正压（PAP）治疗的受试者，第 2 项试验则针对接受 PAP 治疗的受试者。2 项试验共招募来自美国、中国、澳大利亚、巴西、德国、日本等地的 469 名受试者，均按 1:1 的比例随机分配到替尔泊肽组（接受最大耐受剂量的替尔泊肽治疗：10mg 或 15mg，1 周 1 针）和对照组（接受安慰剂），治疗期为 52 周。

主要终点是呼吸暂停-低通气指数（AHI，即 1h 睡眠期间的呼吸暂停和低通气次数）相对于基线的变化。

结果显示，对于未接受 PAP 治疗的受试者，替尔泊肽组受试者每小时呼吸中断减少约 25 次，是对照组的 4.8 倍（-25.3/h vs -5.3/h）；对于接受 PAP 治疗的受试者，替尔泊肽组的这一指标是对照组的 5.3 倍（-29/h vs -5.5/h），2 项试验的 p 值均小于 0.001。

除了 OSA 症状改善外，2 项试验中，替尔泊肽组受试者的体重分别平均减轻了 17.7% 和 19.6%，对照组则分别为 1.6% 和 2.3%。

图源：参考资料 6

在安全性方面，替尔泊肽表现出与其他 GLP-1 受体激动剂类似的情况，最常见的不良反应为轻度至中度胃肠道事件，主要发生在剂量递增期间。[6]

「目前，仍有许多 OSA 病例未能得到诊断和有效治疗，面临着严重的健康风险。」礼来美国总裁 Patrik Jonsson 表示，「替尔泊肽是第一种能显著改善中度至重度 OSA 的药物，这标志着在减轻 OSA 疾病负担方面迈出了关键一步。」[7]

FDA 药物评估与研究中心主任 Sally Seymour 博士也指出：「替尔泊肽的获批，让部分 OSA 首次拥有了药物治疗的选择权，对于广大的 OSA 患者来说是伟大的进步。」[1]

国内新适应症申请已获受理，具体内容尚未披露

前文所提的全球患病率研究中，我国估计患病人数接近 2 亿，位列全球首位，形势不可谓不严峻。

新乡医学院第一附属医院呼吸与危重症医学科主任医师袁晓梅介绍：「就我们这里的呼吸科来说，OSA 患者主要由 2 大类组成，一类是合并慢阻肺的重叠综合征患者；另一类就是单纯由肥胖引起的，这一类大概占全部 OSA 患者的 70～80%。」

浙江大学医学院附属第二医院内分泌科副主任医师梁微微也提到，在内分泌科，大部分肥胖患者多多少少都存在「睡觉打呼」问题，虽然受限于睡眠监测设备，并非全部疑似 OSA 患者都得到了确诊，「但我们估计，肥胖或超重患者中大部分都合并有 OSA。」

在本次替尔泊肽获批前，常规的 OSA 治疗主要包括减肥和无创气道正压通气（NPPV）2 个方面，但这两种治疗手段，都存在患者依从性差的问题。

《成人阻塞性睡眠呼吸暂停多学科诊疗指南》[4]

「减肥首选的一般都是生活方式干预，对于很多患者来说，这是非常难执行，也非常难坚持的。」梁微微表示，她见过太多进行生活方式干预后减肥失败的患者，为了控制病情，这些患者往往会选择转为药物治疗甚至手术治疗。

对于 OSA 患者，如果肥胖程度很高或减肥治疗无效，一线治疗是 NPPV，即通过睡眠时佩戴正压通气面罩，气体正压可以有效增加肺泡通气，从而达到消除睡眠期低氧、纠正睡眠结构紊乱的治疗效果。[4，8]

「NPPV，说直白一点就是无创呼吸机。很多 OSA 患者一听要戴呼吸机，立马就打退堂鼓了。」袁晓梅无奈地表示，「一方面，是我们医生宣教不到位；另一方面，无论是通过生活方式干预减肥，还是佩戴无创呼吸机，都是需要患者自己在家里完成的。没有医护实时监督，治疗效果都不太理想。」

对于此次替尔泊肽获批用于治疗 OSA，袁晓梅认为「这可以有效提高患者的依从性」，她提到，相比于长时间的生活方式干预或 NPPV，药物治疗「简单、易行。只要价格合适，相信绝大多数 OSA 患者会优先选择药物治疗。」

目前针对 OSA 的剂型尚未正式上市，参考国内已上市的 4 种规格（2.5mg:0.5ml，5mg:0.5ml，7.5mg:0.5ml，10mg:0.5ml）的替尔泊肽，价格区间为 1700～2500 元/盒（1 盒包含 4 支预充注射笔）。

根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）网站最新公示，替尔泊肽注射液新适应症上市申请已于 2024 年 12 月 14 日获得受理。

图源：CDE

不过目前，具体适应症尚未披露。

致谢：本文经新乡医学院第一附属医院呼吸与危重症医学科主任医师袁晓梅、浙江大学医学院附属第二医院内分泌科副主任医师梁微微 专业审核

策划：肯德羊｜监制：islay

题图来源：参考资料 9

参考资料：

[1]Estimation of the global prevalence and burden of obstructive sleep apnoea: a literature-based analysis. Benjafield, Adam V et al. The Lancet Respiratory Medicine, Volume 7, Issue 8, 687 - 698

[2]https://www.pibb.ac.cn/pibbcn/article/html/20240214

[3]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-medication-obstructive-sleep-apnea

[4]中国医师协会睡眠医学专业委员会. 成人阻塞性睡眠呼吸暂停多学科诊疗指南 [J] . 中华医学杂志, 2018, 98(24) : 1902-1914.

[5]https://www.lilly.com/our-medicines/current-medicines

[6]N Engl J Med 2024;391:1193-205. DOI: 10.1056/NEJMoa2404881

[7]https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/fda-approves-zepboundr-tirzepatide-first-and-only-prescription

[8]陈媛媛,董霄松,曹照龙. 如何正确使用无创正压通气治疗[J]. 中华全科医师杂志,2024,23(02)：196-200.

[9]https://www.medicalnewstoday.com/articles/drugs-zepbound-injection-sites#injection-sites

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