新型预测模型助力CML患者个性化治疗
近日，江倩教授团队在血液病领域顶级学术期刊Blood上发表了最新研究成果，提出了一种慢性髓性白血病（CML）患者酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败的临床预测模型，为CML个体化治疗提供了新的证据。
研究背景
TKI时代，CML患者的总生存（OS）率接近常人，但仍有20%-30%的患者在治疗过程中发生治疗失败，如不早期识别、严密监测和及时干预可导致疾病进展甚至威胁生命。国内外指南均建议，对于达到治疗失败里程碑的患者，应考虑更换TKI治疗。但如何早期、准确预测TKI治疗失败的高危患者，对于TKI的选择和CML疾病管理至关重要。
2022年，江倩教授团队发表了伊马替尼治疗失败的临床预测模型（IMTF）并在全国76家多中心及意大利单中心数据中进行了外部验证。研究显示IMTF模型可有效预测CML患者一线接受伊马替尼治疗失败的概率，有助于早期识别高危伊马替尼失败人群。
随着越来越多的患者接受第二代TKI作为一线治疗，现有的预测评分系统包括Sokal、ELTS及IMTF在识别TKI治疗失败高危患者方面已无法完全满足临床需求。为此，江倩教授团队基于北京大学人民医院的1955例患者数据开发了一线服用伊马替尼或第二代TKI的CML患者发生治疗失败的临床预测模型，并通过来自76家中心的3454例患者的数据进行了外部验证。
研究方法
该研究主要采用Cox和Fine-Gray模型进行单、多因素分析，以识别与TKI治疗失败相关的变量并建立预测模型。使用1000次自助抽样法确定风险分数截断值，同时利用Fine-Gray检验、最小P值法、Bonferroni校正及核密度估计可视化分布法选取最佳截断值，将患者分为TKI治疗失败低、中、高危组。时间依赖性ROC曲线、临床决策曲线和校正曲线等方法用于评价该模型的预测效能和表现。倾向性评分配对（PSM）用于调整伊马替尼和第二代TKI人群间的基线差异。
研究结果
训练集多因素分析显示，男性、初诊时更高的年龄、更低的血红蛋白浓度、更高比例的外周血原始细胞、更长的脾脏肋下厘米数，以及初诊时携带高危Ph+附加染色体异常（ACAs）与TKI治疗失败显著相关，且这些因素之间无显著交互作用。基于上述因素，使用Fine-Gray多因素分析构建TKI治疗失败模型，计算方式如下：
该模型将患者分为低（≤1.3115）、中（1.3115 - 2.4266）、高（>2.4266）危险度组。在训练集和验证集中分析显示：
1、该模型可以预测伊马替尼和第二代TKI治疗患者的累计治疗失败率；
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2、适用于各个年龄段患者；
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3、该模型在时间依赖性ROC曲线下的面积（AUROC）表现优异，优于Sokal和ELTS评分系统，并且该模型能进一步细化、重新定义Sokal和ELTS各危险度人群的TKI治疗失败风险；
4、拓展该模型的应用发现，该模型还能预测TKI治疗分子学反应（MMR、MR4和MR4.5）的累积获得率、无疾病转化生存及CML相关生存率；
5、PSM分析显示，该模型识别出的中、高危组患者接受第二代TKI治疗的失败率显著低于伊马替尼。
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该预测模型的提出，为CML患者初始TKI疗法的个体化选择提供了新的依据。能帮助医师在初诊时识别高危患者，予以更多的关注和管理，制定切合实际的治疗目标，并指导一线治疗药物的选择，进一步改善患者的整体治疗结局，为个体化精准管理和治疗提供重要依据。
Blood同期还刊登了国际CML大咖、来自意大利都灵大学的Giuseppe Saglio教授对江倩教授团队工作的重要评述。Saglio教授指出，随着TKI的问世和发展，CML患者的OS率已接近正常人群，仅极少部分患者会死于疾病进展至加速或急变期。在这种背景下，相对于预测“少见”的CML死亡事件，早期预测患者TKI治疗失败显得更为重要，如何选择合适的一线治疗药物对患者预后也至关重要。Saglio教授评述道：“该模型是一个极具前景的工具，或将成为与现有的Sokal评分和欧洲治疗与结果研究（ELTS）评分同等重要的工具，能够为临床医生提供一个可靠的决策支持系统，帮助优化一线TKI药物的选择”。
Saglio教授还指出，随着新型TKI（如Asciminib）未来获得一线治疗的批准，治疗成本将成为治疗方案决策中日益重要的考量因素，该预测模型不仅能够为高收入国家的CML患者提供更加个性化的治疗方案，还特别适用于资源有限、中低收入国家和地区的患者，有助于优化医疗资源分配，实现治疗性价比与临床获益的最大化。
医学博士研究生 导师：江倩教授
中国医学科学院血液病医院 主任医师
浙江大学医学院附属第一医院 主任医师
河南省肿瘤医院 主任医师
南方医科大学南方医院 主任医师
参考资料：
[1]Zhang X, Liu B, Huang J, Zhang Y, Xu N, Gale RP, Li W, Liu X, Zhu H, Pan L, Yang Y, Lin H, Du X, Liang R, Chen C, Wang X, Li G, Liu Z, Zhang Y, Liu Z, Hu J, Liu C, Li F, Yang W, Meng L, Han Y, Lin L, Zhao Z, Tu C, Zheng C, Bai Y, Zhou Z, Chen S, Qiu H, Yang L, Sun X, Sun H, Zhou L, Liu Z, Wang D, Guo J, Pang L, Zeng Q, Suo X, Zhang W, Zheng Y, Huang X, Jiang Q. A predictive model for therapy failure in patients with chronic myeloid leukemia receiving tyrosine kinase inhibitor therapy. Blood. 2024 Oct 31;144(18):1951-1961. doi: 10.1182/blood.2024024761. PMID: 39046786.
首发：髓遇而安
编辑：陆U安 11
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