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慢性淋巴细胞白血病（CLL）以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征，好发于中老年人群[1]；尽管靶向药物的出现给CLL的一线治疗带来了巨大变化，但CLL患者仍不可避免会进展为复发/难治（R/R），临床上一直在积极探索更优的R/R CLL治疗方案。近年来，以BTK抑制剂（BTKi）、PI3k抑制剂（PI3ki）、BCL2抑制剂（BCL2i）、T细胞导向疗法、CAR-T细胞疗法、双特异性抗体（bsAb）和BTK降解分子等为代表的创新药物丰富了R/R CLL的治疗选择[1]。
近期，Blood Cancer Journal（IF=12.9）杂志在线发表了一篇题为“Update on the management of relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia”的综述，全面概述了R/R CLL患者的最佳治疗方案，强调个体化的考量（包括对潜在副作用的耐受性和对治疗疗效的预测），进而对药物及治疗方式进行排序[2]。本文特整理该综述的主要内容，为改善R/R CLL患者的生存预后带来参考。
R/R CLL的治疗指征应与初治（TN）CLL的治疗指征一致（iwCLL 2018标准），以维持患者健康和功能为最终目标，而不应为满足iwCLL标准而推迟治疗。进展为R/R CLL时，不需要立即改变或启动后线治疗。对于初治CLL，除非常规免疫抑制治疗失败，否则发生孤立性自身免疫性血细胞减少时并不强制要求患者进行治疗。对于大多数接受治疗的CLL患者，一代BTKi或维奈克拉似乎可成功改善或缓解继发性自身免疫性血细胞减少。此外，复发时应事先与患者讨论进一步治疗的时机，确定未来的治疗目标，并考虑临床和血液学监测的频率。
CLL与固有的B淋巴细胞和T淋巴细胞功能障碍相关，可导致低丙种球蛋白血症、复发性感染等多种并发症，并增加继发恶性肿瘤的风险，还可能因既往治疗出现显著的免疫缺陷。
由于R/R CLL患者多为老年患者，可能伴有心血管健康状况恶化、糖尿病和高血压（HTN）、骨密度降低等多种疾病，同时还可能伴随虚弱或无法独立生活，严重威胁患者的健康和/或生存，因此应在治疗前对患者的健康状况进行评估和优化，以最大限度地减少新型药物带来的并发症风险。对符合要求的恶性肿瘤患者进行乳房X线摄影检查、宫颈涂片检查、前列腺特异性抗原检测和结直肠癌筛查等具有重要意义，同时必须采用皮肤保护措施和皮肤病学评估（每年），并鼓励CLL患者接种针对季节性流感、肺炎链球菌和带状水痘的非活疫苗。
高危基因组异常（尤其是TP53异常）对CLL患者的预后具有重要影响，因此，治疗前应通过核型分析和荧光原位杂交（FISH）进行重新评估，并对既往无TP53突变的患者进行TP53测序检测。目前，R/R CLL患者对新疗法的耐药突变检测仍处于研究阶段，未来仍需要进一步探索。
CLL病史包含向侵袭性B细胞淋巴瘤的Richter转化（RT），但不同研究报告的发生率不同。以下情况可能存在RT：符合侵袭性B细胞淋巴瘤增殖特征的新发发热、高钙血症、不一致的局灶性腺病或累及结外部位等。
若 CLL患者在化学免疫疗法（CIT）或新药治疗后复发，不建议重复使用CIT。根据既往治疗情况，推荐R/R CLL患者接受不同的后线治疗方案：若既往仅接受过CIT，可选择共价BTKi（cBTKi）或BCL2i；若接受过一种新药后出现疾病进展，则一般建议选择其他新药。此外还有一些特殊情况，如在既往固定疗程联合治疗（如ven-抗CD20单抗）后再次使用同样的固定疗程联合方案治疗等。
目前已获批上市的cBTKi主要为一代伊布替尼、新一代阿可替尼、泽布替尼，多研究证实，cBTKi治疗R/R CLL可兼顾疗效和安全性，展现了新型药物的潜力。但一代和二代cBTKi之间的疗效和安全性存在差异，临床上应根据患者情况个性化使用。PI3Kδ亚型是一种激酶，可将信号从细胞表面的BCR放大并转导到下游AKT信号通路，是CLL中最相关的靶点。PI3Ki是口服获得的小分子，与PI3K的ATP结合袋结合，阻断B细胞受体信号传导，具有改善CLL患者PFS的优势。但目前，相较于其它药物，PI3ki在疗效、毒性和停药率方面优势不明显。因此，相较于PI3ki，临床上更推荐BTKi或BCL2i。相关研究表明，固定疗程的维奈克拉-利妥昔单抗（VenR）可诱导深度缓解，且潜在的毒性可管理。但对于携带del（17p）、TP53突变或IGHV未突变等高危基因组特征的患者，使用VenR后的PFS可能会更短。作为R/R CLL的高效治疗方案，cBTKi和BCL2i-抗CD20 单抗可按任意顺序依次使用，但当前缺乏相关顺序疗效差异的随机研究数据。值得期待的是，目前相关研究正在积极探索中，未来会进一步公布研究结果。但目前关于未来BTKi靶向治疗的潜在排序仍存在诸多问题亟待解答，需进一步探索。CAR-T细胞疗法是近年来血液肿瘤领域的热门疗法，可观的客观缓解率（ORR）和骨髓（BM）微小残留病灶（MRD）阴性率率展现了其治疗CLL的潜力与前景，少数患者治疗后可达到持久缓解，目前报道CAR-T细胞疗法治疗的持续时间长达10年。bsAb是另一种值得关注的疗法，但目前关于bsAb在CLL中的数据较少，在接受固定疗程NVG-111（ROR1 xCD3 bsAb）治疗的少数R/R CLL患者中观察到了客观缓解。异基因干细胞移植（allo-SCT）是高危CLL患者的潜在治愈方法，但仅限于年轻、较健康的患者。目前，在高危CLL患者中选择最适合进行allo-SCT的患者较为困难，可通过年龄和合并症预测非复发死亡（NRM）风险，并通过HCT-CI评分正式计算，来识别出适合移植的患者人群，从而使其获益最大化。新兴疗法主要包括：BTK蛋白降解剂、单克隆抗体等。其中，BTK蛋白降解剂（如NX-2127、BGB-16673和NX5948）对于既往接受过BTKi和BCL2i治疗的患者（包括有BTK耐药突变的患者）有潜在疗效。而单克隆抗体（cirmtuzumab）可靶向ROR1，但仅少数CLL患者可获得疾病稳定（SD）。建议接受BTKi治疗后获得不完全缓解或出现耐药突变的患者，接受抗BAFF-R全人源单克隆抗体（Ianalumab, VAY736）加深缓解。
近年来，伴随着新药的持续问世，R/R CLL患者迎来了诸多兼顾疗效与安全性的创新药物，但药物的最佳排序方面也面临着新的挑战。对于R/R CLL患者的治疗，应仔细考虑疾病负荷和动力学、高危基因组以及Richter转化的风险。此外，应利用复发和后线治疗之间的时间窗来优化CLL相关后遗症和非CLL相关健康问题。当需要治疗时，针对R/R CLL的新疗法的选择和排序应个体化考虑患者的优先事项，包括对潜在副作用的耐受性和对治疗疗效的预测。
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参考资料：
[1]中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（2022年版）.中华血液学杂志, 2022,43(5) : 353-358.[2]Bennett, R., Seymour, J.F. Update on the management of relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood Cancer J. 14, 33 (2024). https://doi.org/10.1038/s41408-024-01001-1
审批编号：CN-147303 有效期至：2025-02-12
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