许多易患癌症的综合征常伴有皮肤损害，PTEN 错构瘤综合征（PHTS）的命名是因为疾病都具有 PTEN 基因受累、相似的损害（错构）和易发生肿瘤的特点。Cowden 综合征就是一种 PTEN 变异导致的遗传性疾病，是 PHTS 中描述最多的表型，在没有癌症相关症状表现出来前，皮肤表现常常被忽略。RusiñolLluís 近日报道了一例因皮肤丘疹就诊的患者，并最后确诊为 Cowden 综合征。
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一位 60 多岁的女性，11 年前被诊断患有乳腺癌，目前完全缓解，上半身出现瘙痒性病变。查体示 10 余处单一形态的丘疹，直径 5～10 mm，粉红色。皮肤镜下为白色背景，上有毛细血管扩张。分布于胸部、手臂和背部（图 1 ）。有掌跖角化及点状凹陷。
患者接受甲状腺超声检查、腹部超声检查、结肠镜检查和中枢神经系统磁共振成像检查。这些检查发现 1 处甲状腺 TI-RADS 5 级结节，1 处肾脏肿块和 100 余处结肠息肉。
刮取皮损活检病理显示（图 2 ）界限清楚、无包膜的真皮结节，以及细胞减少、增厚、均质化的嗜酸性胶原束呈层状排列，其间有明显的间隙。组织病理学检查结果与硬化性纤维瘤或层状胶原瘤一致。患者的另一处结节显示类似的结果。多发性硬化纤维瘤可与 Cowden 综合征（CS）或多发性内分泌瘤 2 型（MEN2）相关。鉴于肢端点状凹陷的存在，根据国际 Cowden 联盟诊断标准，患者符合 CS 的病理标准。
5 例活检息肉为错构瘤性息肉。在皮肤和错构瘤息肉中检测到相同的 PTEN 变异。此外，外周血 DNA 分析检测到 PTEN 嵌合体，等位基因频率为 5.5% 。
图 1.（A）右臂粉红色丘疹。（B）皮肤镜显示毛细血管扩张的丘疹和白色背景。（图源：RusiñolLluís 等 2023 ）
图 2.界限分明，无包膜的真皮结节，细胞减少，增厚、均质化、嗜酸性胶原束呈层状排列，其间有明显的间隙。（图源：RusiñolLluís 等 2023 ）
病例学习
CS 是一种常染色体显性遗传性皮肤病，35% 的患者发生 PTEN 变异。其特征是存在皮肤病变和系统性肿瘤，可为良性或恶性，如甲状腺癌、乳腺癌、结肠错构瘤性息肉病、肾癌和小脑发育不良神经节细胞瘤（Lhermitte-Duclosdisease）等。
与 CS 相关的皮肤病变包括毛囊瘤、肢端角化病和肢端凹陷、黏膜皮肤神经瘤、口腔乳头状瘤和硬化性纤维瘤。Ebadietal 于 2018 年首次报道了硬化性纤维瘤的皮肤镜特征，他们描述了白色背景下毛细血管的存在，这种皮肤镜模式也见于不典型皮肤纤维瘤、晚期硬化性皮肤纤维瘤和无黑色素蓝痣。
Cowden 综合征的诊断标准是由国际 Cowden 协会所制定（2000 年修订），包括主要临床标准与次要临床标准。
主要临床标准：①皮肤表面丘疹；②口腔黏膜乳头状瘤。次要临床标准：③肢端角化症；④掌角化症；⑤Cowden 综合征家族史。
确诊依据为：（1）①＋②；（2）（①或②）＋（③或④）；（3）（①或②）＋⑤；③＋④＋⑤。
除此以外，多伴有消化道多发息肉、阴囊舌、食管糖原棘皮症及大头畸形等特征性表现。
MEN2 综合征以甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能亢进为特征。与 MEN2 相关的皮肤特征有硬化纤维瘤、黄斑淀粉样变性（MEN2A）和粘膜神经瘤（MEN2B）。MEN2 是由 RET 变异引起的，RET 变异与 PI3K/AKT/mTOR 通路相互作用，其中 PTEN 也参与其中。这种密切的联系可以解释 CS 和 MEN2 的重叠临床表现。
1 型神经纤维瘤病由 NF1 基因变异引起，有较高的乳腺癌风险。皮肤表现包括牛奶咖啡斑、腋窝和腹股沟雀斑以及神经纤维瘤。组织学上，神经纤维瘤由卵圆形或纺锤形细胞核的细胞组成，呈浅粉红色间质。
多发性发疹性皮肤纤维瘤是一种罕见的临床疾病，其特征是在短时间内出现多个皮肤纤维瘤。虽然最初定义为出现 15 个皮肤纤维瘤，但最近认为在 4 个月内出现 5 至 8 个皮肤纤维瘤足以确定诊断。它与红斑狼疮和 HIV 感染有关，但也见于健康个体。
皮肤镜下皮肤纤维瘤的特征多种多样，包括硬化纤维样特征，但最典型的外观是中心白色区域被致密的色素网络包围。临床上，皮肤纤维瘤通常是一种质硬的丘疹，在外力下向内凹陷。
皮肤病种类繁多，许多皮肤表现往往伴发着更为复杂的内科疾病。因此，需要我们皮肤科医生秉承一颗细致的心，在发现端倪时多想一步，可能就可以「由表及里」的帮助患者找到疾病根源，溯清心头迷雾。
作者｜杨炳轶
投稿｜luweiying@dxy.cn
参考文献
[1]RusiñolLluís,MozosAna,YélamosOriol,Disseminated Monomorphic Pink Papules.[J] .JAMA Dermatol, 2023, 159: 1389-1390.
[2] EngC. Will the real Cowden syndrome please stand up: revised diagnostic criteria[J]. J Med Genet, 2000，37（11）:828-830.
