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髓鞘是包裹在神经轴突上的多层鞘结构，对于神经信号的快速传递至关重要。髓鞘化异常相关疾病往往会造成多种神经功能障碍，如多发性硬化症(Multiple sclerosis)和脑白质营养不良症(Leukodystrophies)。在中枢神经系统中，髓鞘的形成和再生由少突胶质细胞(OLs)负责，其发育过程包括少突胶质前体细胞特化、增殖、迁移和分化等几个阶段，此过程受多种转录因子和表观遗传机制的严格调控。
转录中介体复合物Mediator作为转录调控的关键辅因子，能够接收整合各种信息并汇聚到转录机器RNA聚合酶Pol II上，从而调控下游基因表达，参与多种生物学过程的调控。近期临床研究揭示，人类MED23亚基的多个位点发生点突变与神经发育和功能异常密切相关，包括智力障碍、癫痫、肌张力减退等症状，且多数伴有中枢神经系统髓鞘发育缺陷，如胼胝体变薄和颞叶髓鞘化不足，然而其中的致病机理尚不明确。
2024年10月15日(当地时间)，复旦大学生命科学学院王纲教授团队，于期刊Cell Discovery发表题为“Mediator MED23 controls oligodendrogenesis and myelination by modulating Sp1/P300-directed gene programs”的论文，该研究揭示了Mediator Med23亚基在髓鞘发育和再生中的关键作用及其调控机制。
研究团队利用基因编辑技术构建了Med23基因突变小鼠模型，发现Med23基因突变会导致脑白质萎缩、认知功能减退等髓鞘发育不良的典型症状。进一步研究发现，MED23在OLs的分化成熟过程中扮演关键角色，其突变或缺失均会导致少突胶质细胞前体无法分化为成熟的OLs，从而影响髓鞘的形成和再生。
图1. 研究模型示意图
为了深入研究MED23亚基调控的分子机制，研究团队结合转录组测序及体外实验，鉴定了MED23可能调控的转录因子Sp1。进一步利用CUT&Tag以及生化实验，研究团队发现在少突细胞分化过程中， Sp1与组蛋白乙酰转移酶P300在全基因组上存在广泛共定位，包括多个OLs分化基因和脂类代谢基因的超级增强子(super enhancer)区域，二者共同激活OLs分化相关基因的表达。MED23亚基作为关键辅因子，其缺失显著降低 P300在Sp1下游靶基因上的结合，从而导致下游多个OLs分化和脂类代谢相关基因的下调，最终抑制OLs的分化成熟。该研究不仅揭示了MED23基因点突变导致人类髓鞘发育缺陷和智力障碍的致病机制，还为髓鞘异常相关疾病的治疗提供了新的思路。
复旦大学王纲课题组博士后张帅、复旦大学实验动物中心冯雪博士、中科院分子细胞卓越创新中心李重辉博士为该论文的共同第一作者，王纲教授为通讯作者。该工作得到了中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心周嘉伟教授、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心/广州国家实验室景乃禾教授、上海科技大学罗振革教授、复旦大学丁玉强教授的大力支持。
注：文中插图源于 Cell Discovery
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41421-024-00730-8
来 源 复旦大学生命科学学院
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