医学实验室如何科学地评估检测错误带来的成本？

提要：有学者最近开发了一个基于风险的质量控制分析通用模型。从理论上讲，如果可以在实践中应用，这种方法可以降低成本并改善患者诊疗。研究表明，该方法在实践中是可以应用的。

本文是关于基于风险的质量控制（QC）系统分析系列研究的第三篇文章（编者注：点击链接查看本系列前两篇文章）。在第一项研究中，表明存在与最常见的风险分析方法之一Parvin 模型相关的问题。Parvin模型基于以下假设：当检测系统处于受控状态时，它仅在状态之间进行转换（即不同级别的系统误差），并且一旦进入失控状态就无法进行进一步的转换。我们将其称为不允许失控转换（NOOCTA）假设。研究发现NOOCTA假设导致假阳性风险和假阴性风险之间的矛盾。具体来说，人们会期望权衡曲线将显示假阳性和假阴性风险之间的单调递减关系。相反，基于NOOCTA假设的权衡曲线显示最大值。此外，NOOCTA假设提供的假阴性风险估计值比放宽此假设时获得的估计值低大约一个数量级。在第二项研究中，开发了一个基于风险的QC限值分析理论模型。模型需要5个参数：（a）偏移频率，（b）偏移大小分布，（c）总允许误差（TEA），（d）损失函数，以及（e）QC方法（例如，休哈特控制图、Westgard规则、累积和或指数加权移动平均值）。本研究的目的是证明该模型的实际应用价值。

在之前的一项研究中，开发了一个用于风险评估的动态模型，我们称之为精确质量控制（PQC）。在这里，我们提供PQC模型的概述。简而言之，PQC模型假设分析表现为动态系统，其中系统误差随时间随机变化。随机行为由2个因素产生：（a）检测的内在行为和（b）质量监控过程的影响。该模型假设检测系统会发生随机变化，直到QC监控系统检测到失控状态。一旦检测到，检测将恢复到受控状态（无系统误差）。因此，可以将系统视为系统最终失控并最终被检测到的多个周期。

PQC模型的主要输出是一条权衡曲线，它描述了假阴性风险和阳性风险之间的关系。权衡曲线可以使用模拟通过实验获得，也可以使用马尔可夫过程进行分析获得。按照Parvin模型，我们假设偏移大小是从-6到6个标准差（SD）单位的均匀分布中提取的。此外，使用阈值损失函数来计算不可接受的最终结果的预期数量（E[Nuf]）。假设了一个简单的Shewhart控制图方法。分析物是镉（全血）和糖缺失性转铁蛋白（CDT）。根据实验室的数据，镉的sigma值（相当于PQC模型中的TEA）为4.0，CDT为1.4。之所以选择这些分析物，是因为它们在sigma值方面存在差异（sigma值是控制限的主要决定因素）。通过查找QC观察值的 TEA和SD的比率来确定Sigma值。假设一个批处理过程并计算每批次的E[Nuf]和假阳性率。

假阴性事件定义为QC观测值的大小小于控制限，但系统误差大于TEA的情况。假阳性事件定义为系统误差达标，但QC观测值的大小大于控制限的实例。假阴性率（FNR）是任何批次中出现假阴性结果的概率。同样，假阳性率（FPR）是任何批次中出现假阳性结果的概率。风险定义为：

Risk=∑_EP(E)f_L(E)

其中E表示事件，f_L（E）是与事件相关的损失。因此，风险是衡量预期损失的指标。将一个事件解释为具有特定系统误差水平的批次的产生μ。E[Nuf]的计算方法是假设损失函数为：

风险的单位与损失函数的单位相同。如果损失函数表示为数量（如在E[Nuf]的计算中），则风险将是无单位的。如果损失函数以美元表示（例如，使用支付意愿[WTP]），则风险将以美元表示。

使用简单回归估计偏移频率P。使用模拟结果中的观察结果，将检测率（超过控制限值的观察值百分比）与偏移频率进行回归。使用回归是合理的，因为检出率是一个连续随机变量，而偏移频率是一个分类预测因子（无测量误差）。线性关系通过可视化得到证实。使用Stata 17（Stata Corp）进行统计计算。

我们以3种不同的方式评估了控制限。

方法1：我们绘制了FNR和FPR之间的权衡曲线。使用此方法，用户可以确定他们愿意容忍的最大FPR以实现FNR。

方法2：我们绘制了FNR的预期假阳性成本。预期误报成本的计算方法是假设每个误报事件的成本（50 USD）乘以FPR。在这种方法中，用户确定他们愿意为FNR而承担的最大成本。

方法3：可以通过将批量大小乘以FNR并乘以WTP来估计假阴性成本。WTP是个人为避免不良事件愿意支付的最高金额。在临床化学的背景下，WTP是个人为避免不可接受的最终结果而愿意支付的金额。因此，WTP提供了一种估计假阴性结果的经济影响的方法。总成本是误报成本和假阴性成本之和。这些可以表达为控制极限k的函数。我们假设每批100个样品的批次大小。

比较了使用所有3种方法的PQC模型和Parvin模型获得的结果。

偏移频率的估计：回归分析显示，偏移频率P与检出率高度相关（P< 0.00005，R²= 0.9988）

P=1.63*d_rate−0.003

其中d_rate是检测率。CDT检出率为0.013，镉检出率为0.028。因此，CDT和镉的估计偏移频率分别为0.018和0.043。

控制限的评估：生成CDT（图1）和镉（图2）的权衡曲线。使用PQC，分析表明大约2.1的控制限值将使CDT的总体成本最低，而大约3.0的控制限值将使镉的总成本最低。使用 Parvin方法，分析表明大约2.1的控制限值将使CDT的总体成本最小化;然而，无法确定镉的控制限，因为当k=3时，假阴性成本的曲线达到最大值（图 3）。

图1.CDT的权衡曲线。上图显示了FPR和FNR之间的权衡。权衡曲线上的数字是控制限。中图以美元表示FPR，假设每个假阳性事件50美元。底部的2个图显示总成本与控制限值的函数关系，假设批量大小为100，WTP为2美元，以避免报告不可接受的结果。

图2.镉的权衡曲线。上图显示了FPR和FNR之间的权衡。权衡曲线上的数字是控制限。中间图以美元表示FPR，假设每个假阳性事件50美元。底部的2个图显示总成本与控制限值的函数关系，假设批次大小为100，WTP为10美元，以避免报告不可接受的结果。

图 3.Parvin模型的假阴性风险与控制限之间的关系。该图是使用全血镉数据生成的：TEA = 4，偏移概率=0.01。

设置QC限值涉及实验室成本和患者成本之间的权衡。将限制设置得太宽会增加无法检测到可能伤害患者的错误（假阴性风险）的风险。将限值设置得太窄会导致QC结果假阳性，从而增加实验室成本（用于故障排除、试剂和重复结果）。评估这种权衡是困难的。如果模型的参数可用（即偏移概率、偏移分布），PQC提供了一种评估这种权衡的方法，并且根据输入，该方法可以建议最佳控制限QC通常使用“一刀切”方法进行。例如，最近的一项调查显示，大多数实验室对所有分析使用2个SD 控制限。实际上，检测方法的内在行为（即稳定性）、与假阳性结果相关的成本以及错误对患者的影响差异很大。因此，应调整QC策略以反映这些考虑因素。与精准医学一样，PQC旨在根据特定检测的需求调整QC策略。

PQC基于风险分析。它建立在Parvin风险模型的基础上，Parvin风险模型是风险分析的主要方法之一。在之前的一项研究中，表明Parvin模型的一个假设是有问题的，并导致了自相矛盾的结果。这促使我们考虑一个基于风险的QC分析的一般模型。我们开发了一个需要3个输入的数学模型：（a）来自QC监控策略的功效曲线，（b）描述转换行为的转换矩阵，以及（c）描述错误影响的损失函数。我们的模型非常抽象，但它阐明了对QC风险进行严格分析所需的输入。在本研究中，我们说明了理论模型的实际应用。

PQC通过假设偏移频率在假阳性风险和阴性风险之间建立了联系。给定一个偏移频率，就可以确定假阳性和假阴性风险之间的权衡。在开发这个模型时，我们担心是否可以估计偏移频率。我们惊讶地发现，可以根据检测频率（R²=0.99）。我们在许多不同的情景（即不同的控制限值和偏移频率）中测试了这种关系，发现这种关系在广泛的情景中是线性的。因此，有时似乎可以从实验室数据中获得对偏移频率的合理估计。

我们提出了3种方法来评估 FPR和FNR之间的权衡。在第一种方法中，简单地绘制了FPR和FNR之间的权衡曲线。此方法要求用户确定他们可以容忍的最大FPR频率，以实现低FNR。这种方法很简单，但用户不太可能理解如何比较这两个量，因为FPR和FNR是抽象的。

第二种方法减少了与FPR关联的抽象。在这种方法中，我们估计了假阳性事件的成本。大多数实验室能够通过考虑故障排除时间、使用的试剂、重复样本等来获得合理的估计值。给定对假阳性事件成本的估计，可以将FPR转换为经济成本。我们展示了如何将FPR与FNR的权衡转化为FNR与预期假阳性成本（即实验室成本）之间的权衡。使用这个模型，实验室人员需要评估他们愿意花多少钱来实现可接受的FNR。

第三种方法为不可接受的错误处置成本。用户需要估计他们愿意支付多少费用，以避免TEA 量级出现错误。这是一个困难的判断，但某些检测中的错误比其他检测中的误差影响更大。因此，我们应该愿意支付更多费用以避免某些检测中的错误。如果可以估计WTP，则可以在成本与控制限方面呈现FNR和FPR之间的权衡。

我们认识到，我们选择的示例（镉和CDT）有些偏，但给定sigma值，该方法可以应用于任何分析物。我们之所以选择这些分析物，是因为它们的sigma值差异很大，因此，这表明在高sigma值的分析中可以放宽控制限。

我们认为不应使用PQC模型来确定控制限。相反，它应该用作“假设”分析中的决策支持工具。例如，如果分析X的误差比分析Y的误差成本更高，则模型将建议对分析X采取更严格的控制限。PQC模型的某些输入将存在不确定性。PQC可以提供有关QC限值的广泛指导，并使用户能够测试其不确定性的影响。

PQC模型强调了设置QC限值所需的权衡和判断。尽管可能难以估计某些输入，但PQC模型明确了假设，并使用户能够探索其不确定性的影响。

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