近年来，随着生物素作为膳食补充剂和药物在临床中广泛使用，高剂量生物素对于临床免疫检验的干扰受到广泛关注。2023年1月出版的第159卷、第1期《美国临床病理学杂志》刊登了一篇社论，对于生物素对免疫检测的影响作了全面而扼要的论述。
一、什么人在服用生物素制剂？
生物素（维生素B7或维生素H）是水溶性维生素B族复合物的成员，是5种哺乳动物羧化酶（4种位于线粒体中，1种位于细胞质中）的辅助因子。生物素于1936年首次由Kogl和 Tonnis从蛋黄中分离，其结构（C10H6O3N2S，分子量：244.3）于1942年阐明。在8种不同的立体异构体中，只有d-生物素（通常称为生物素）具有生物活性。链霉亲和素是一种对生物素具有高亲和力的糖蛋白。通过将链霉亲和素蛋白连接到荧光基团、酶、纳米金颗粒或磁微粒等部分上，链霉亲和素-生物素相互作用可用作各种免疫测定方法的一部分，这些免疫测定在临床实验室中通常用于测定激素、治疗药物、肿瘤标志物和其他靶标。
美国国家医学科学院目前对生物素的建议指出，成人每天的充足摄入量为30μg/d，这可以通过健康饮食轻松满足。真正的生物素缺乏症是获得性的（食用生鸡蛋、使用抗惊厥药治疗、延长抗生素治疗、酗酒、使用异维甲酸治疗痤疮）或先天性（常染色体隐性遗传导致缺乏全羧化酶合酶或生物素酶），这种情况很少见。然而，一些孕妇曾报道过生物素缺乏症。由于其成本低，生物素被广泛用于促进毛发健康的化妆品中。此外，尽管没有科学研究支持这种说法，但人们仍为此目的服用生物素，除非患有脆性指甲综合征，他们可能会从高达3mg/d的生物素剂量中受益。
二、不同摄入策略下生物素在人体内的浓度如何？
通常，未服用任何生物素补充剂的人的生物素浓度较低（0.4-1.2ng/mL）。血清/血浆生物素浓度峰值出现在服用生物素补充剂后1至2小时，然后由于维生素的半衰期短而迅速下降。在健康志愿者中，摄入5、10（健康头发和指甲的志愿者最常见剂量）和20 mg生物素后 1 小时血清生物素的中位（范围）峰值浓度分别为41（10-73）ng/mL、91（53-141）ng/mL和184（80-355）ng/mL。不过，据报道，一名志愿者在服用200毫克生物素后2小时血浆浓度为1,000 ng/mL，另一名志愿者在服用300毫克生物素后1小时血浆浓度为1,160 ng/mL。相比之下，在美国售卖的复合维生素制剂中含有少量生物素（30-600μg）。然而，其他国家/地区的多种维生素配方中的生物素含量可能有所不同。
三、多高的生物素浓度会对免疫学检测产生干扰？
基于生物素的免疫测定仅在血清生物素浓度远高于大多数未服用生物素补充剂或服用多种维生素或低剂量生物素（高达5mg/d）的人中观察到的血清生物素浓度时受到影响。一般来说，生物素干扰在竞争性免疫测定（使用单一抗体测定小分子）中错误地增加分析物浓度（阳性干扰），而在夹心免疫测定（使用2种抗体测定大分子）中错误地降低分析物浓度（阴性干扰）。生物素在甲状腺功能检测中的临床显著干扰导致甲状腺功能亢进症的错误诊断是临床实验室测试结果中生物素干扰的典型案例。生物素对甲状腺素（T4）、游离T4 、三碘甲状腺原氨酸（T3）和游离T3测定呈阳性干扰，但由于负干扰而错误地降低促甲状腺素检测值，因此类似于甲状腺功能亢进症的临床表现。其他可能导致诊断错误的易受干扰的检测包括心肌肌钙蛋白、脑型利钠肽（BNP）和N末端proBNP （NT-proBNP）、降钙素原、肿瘤标志物、肝炎病毒和HIV抗体。此外，促肾上皮质激素、甲胎蛋白、糖类抗原（CA）15-3、CA 19-9、CA 125、前列腺特异性抗原（PSA）、胰岛素、C肽、卵泡刺激素、甲状旁腺激素和催乳素可能会观察到显著的负干扰，而皮质醇、地高辛、睾酮和维生素B12可能会观察到显著的正干扰。美国食品药品监督管理局（FDA）也发布了关于生物素干扰的警告，此前有1名患者在心肌肌钙蛋白值假性降低后死于心肌梗死的漏诊。生物素干扰的最低阈值被认为是 10ng/mL。
四、生物素干扰的情况普遍吗？
尽管免疫测定中的生物素干扰是一个重要的患者安全问题，但生物素浓度升高的发生率可能很低。在英国一项基于554份匿名剩余血清样品的研究中，至少要求进行1次免疫测定，所有样品中的血清生物素均低于10 ng/mL（中位浓度，0.27ng/mL）。研究者得出结论，生物素免疫测定干扰其患者群体的可能性极低。相比之下，美国一项使用来自5个急诊科（ED） 患者队列的样本的研究报告称，在筛选的7,118个样本中，291个（4.1%）的生物素浓度为 10ng/mL或更高，被认为是阳性的，使用液相色谱-串联质谱法测定证实。研究者得出结论，发现4.1%的ED患者样本可能容易受到生物素的干扰。
五、未来的展望
虽然生物素干扰只影响少数患者群体，但当这种干扰发生时，可能会因诊断错误而严重危及患者安全。消除生物素干扰的一种方法是使用在检测原理中不使用生物素的替代检测平台。不过也并非所有基于生物素的免疫测定都会受到高血清或血浆生物素浓度的影响，因为测定设计决定了生物素浓度。况且实验室通常与诊断公司签订了多年合同，而仅根据生物素干扰更换供应商并不是一种特别可行的策略。因此，在门诊抽血期间，抽血护士必须询问患者生物素的使用情况。如果患者正在服用5 mg/d或更高剂量的生物素补充剂，则应建议患者停止服用并在2至3天内复测，以避免生物素干扰，正如美国甲状腺学会所建议的那样，以消除生物素干扰甲状腺功能检测。然而，对于前来急诊室的患者来说，这种方法是不可能的。目前，有几种方法可以解决这个问题。稀释过程中的非线性是分析干扰的明确指标，但克服生物素干扰的最佳方法是在分析前对样品进行预处理以去除生物素。这种预处理可以通过使用链霉亲和素包被的微粒来实现。最近，VeraPrep生物素（Veravas）已上市，可在分析前从样品中去除生物素。
FDA建议，检测系统不受高达1,200 ng/mL的生物素浓度的影响，才能被认为几乎不受生物素干扰。最近，一些免疫学检测经过重新设计后可以达到这个标准，而之前的检测方法在生物素浓度低得多时就会受到影响。
总之，生物素干扰会影响少数患者，但一旦发生，它可能是一个严重的患者安全问题。临床医生和医学实验室检测人员必须对患者进行有关生物素干扰的教育。用链霉亲和素微粒预处理血清/血浆可以消除生物素干扰，但该过程是手动且耗时的。VeraPrep生物素是一种市售的生物素清除剂，也需要一个手动过程。与此同时，诊断公司正在努力最大限度地减少或消除检测中的生物素干扰。例如使用生物素清除剂来重新配制和替换其旧的、基于非清除剂生物素的免疫测定。当其他诊断公司效仿升级到生物素抗性检测时，生物素干扰应该在很大程度上得到解决。
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