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冠心病（CHDS）与其他疾病一起被报告为全球残疾的主要原因之一。冠心病患者的最佳治疗选择是经皮冠状动脉介入治疗（PCI），延迟愈合、再狭窄和晚期血栓形成的发生仍然是一个主要的缺点，因此需要有效的替代治疗。再狭窄的发病机制是一个相当复杂的问题，目前尚不完全清楚。由于海藻对血管再狭窄形成的保护作用报道较少，为此，本文研究了海藻提取物（以下简称海藻提取物；SE）在体内对血管内膜增生的影响，并评价了海藻提取物对巨噬细胞和血管平滑肌细胞的抗炎和抗增殖活性。此外，还评估了相关的潜在机制和肠道菌群的变化。
采用大鼠球囊损伤法诱导内膜增生，观察SE对血管内膜增生的抑制作用。损伤后2周，与假手术组相比，球囊损伤大鼠（BA）动脉内膜厚度明显增加，补充SE（BA-1X）后动脉内膜厚度消退（图1a）。测量所有组的内膜/中膜（I/M）面积比证实了这一点（图1B）。在进行IHC后，发现补充SE可以减少炎症标志物Toll样受体4（TLR4）在动脉中的表达，而增加PTEN（抗炎和抗增殖标志物）的表达，与BA组相比（图1C）。还观察到球囊损伤大鼠PI3K的表达增加，而补充SE则显著降低其表达。
本研究中，每组5只大鼠的粪便样本被用于进行16S RNA测序。多样性高的生态系统具有较大的Shannon指数。根据图2a，与假手术组相比，球囊损伤显著降低了香农指数（P＜0.001），表明细菌多样性（和物种丰富度）有显著差异。然而，补充SE后，BA-1X大鼠的数量急剧增加，物种丰富。为了确定不同处理组内肠道微生物群落发生的变化，测量了门和属水平上的相对丰度，如图2B和C所示。根据Bray-Curtis和Jaccard距离矩阵指数（用于衡量β多样性），结果表明，经过相同实验处理的生物复制聚在一起（图2D和E）。这表明这些不同类群中的微生物群落是不同的。
根据图3，直方图显示了试验组中几个细菌分类群丰度的差异。如图3A所示，球囊损伤（BA）的大鼠表现出属于细菌门的细菌丰度显著增加，而属于拟杆菌的细菌丰度降低。然而，在补充后，只有菲尔米特门中的细菌显著减少。总体而言，这些结果表明，补充SE能够促进共生菌的丰富，另一方面减少致病组的共生菌，从而重塑肠道菌群。
图3 SE对肠道微生物区系的影响
SE对超临界脂肪酸生产的影响
图4 补充SE对血清（A）乙酸、（B）丙酸、（C）丁酸浓度的影响
SE对内毒素刺激的巨噬细胞炎症途径的作用
SE的细胞毒性及其对内毒素刺激的巨噬细胞炎性细胞因子的影响
图5 SE对脂多糖刺激的RAW264.7细胞活力和炎性细胞因子的影响
SE对LPS刺激的巨噬细胞炎症反应的影响
图6 SE对内毒素刺激的RAW264.7细胞炎症反应的影响
SE对核因子-PTEN B-p65核转位、和κ蛋白表达的调节
图7 SE对内毒素诱导的炎症相关蛋白的调节作用
SE可抑制CM诱导的vSMC的增殖和迁移
图8 SE对激活的RAW264.7条件培养液诱导的VSMCs增殖的影响
SE对PDGF-BB诱导的vSMC功能障碍的影响
SE对PDGF-BB诱导的vSMC增殖的影响
图9 SE抑制PDGF-BB诱导的A10细胞增殖
SE对PDGF-BB诱导的vSMC迁移和去分化的影响
图10 SE抑制PDGF-BB诱导的A10细胞迁移和去分化
SE对PTEN/PI3K/AKT信号通路的调节
图11 SE对PDGF-BB诱导的PTEN/PI3K/AKT信号通路的影响
岩衣藻和墨角藻提取物可能通过抑制炎症反应（部分通过调节肠道微生物区系组成）和抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移而抑制血管内膜的增殖。此外，这些提取物还通过调节PTEN/PI3K/AKT信号通路而显示出抗炎和抗增殖的作用。
Ascophyllum nodosum and Fucus vesiculosus ameliorate restenosis via improving inflammation and regulating the PTEN/PI3K/AKT signaling pathway
Crystal Ngofi Zumbia, Chun-Hsu Panb,c, Hui-Yu Huangd, Chieh-Hsi Wub,c,*
a Program in Clinical Drug Development from Herbal Medicine, College of Pharmacy, Taipei Medical University, Taipei 11031, China
b Program in Drug Discovery and Development Industry, College of Pharmacy, Taipei Medical University, Taipei 11031, China
c School of Pharmacy, Taipei Medical University, Taipei 11031, China
d Graduate Institute of Metabolism and Obesity Sciences, Taipei Medical University, Taipei 11031, China
*Corresponding author.
Abstract
Restenosis is a common complication following coronary angioplasty. The traditional use of seaweeds for health benefits has increasingly been explored, however few studies exist reporting its protective effects on the development of restenosis and gut dysbiosis. The aim of this study was to investigate the potential of seaweed extracts (SE) of Ascophyllum nodosum and Fucus vesiculosus in inhibiting intimal hyperplasia in a rat model of restenosis and its underlying mechanisms in macrophages and vascular smooth muscle cells (vSMCs). 16S rRNA sequencing was done to investigate the regulatory effect of SE on the gut microbiome of injured rats. As indicated by the results, SE significantly inhibited the progression of intimal hyperplasia in vivo, attenuated inflammation in macrophages and could inhibit the proliferation, dedifferentiation and migration of vSMCs. It was observed through immunoblotting assays that treatment with SE significantly upregulated PTEN expression in macrophages and inhibited the upregulation of PI3K and AKT expression in vSMCs. Meanwhile, according to the 16S rRNA gene sequencing analysis, supplementation with SE modulated gut microbiota composition in injured rats. In conclusion, SE could ameliorate intimal hyperplasia by inhibiting inflammation and vSMCs proliferation through the regulation of the PTEN/PI3K/AKT pathway and modulating the gut microbiome.
ZUMBI C N, PAN C H, HUANG H Y, et al. Ascophyllum nodosum and Fucus vesiculosus ameliorate restenosis via improving inflammation and regulating the PTEN/PI3K/AKT signaling pathway[J]. Food Science and Human Wellness, 2024, 13(3): 1711-1728. DOI:10.26599/FSHW.2022.9250222.
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