乳酸化修饰作为研究热点今年受到广泛关注，究其原因还是乳酸化修饰在细胞代谢、基因表达调控等方面具有重要作用。比如在肿瘤微环境中，乳酸积累会导致蛋白质的乳酸化修饰水平升高，这可能影响到肿瘤细胞的代谢、基因表达以及信号转导等过程，促进肿瘤细胞增殖和侵袭；同时可能促进免疫抑制相关基因的表达，使巨噬细胞发挥免疫抑制活性，从而帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。
而在像神经退行性疾病中，患者脑内早期出现葡萄糖代谢障碍，糖酵解增多导致微环境中乳酸水平升高，引起乳酸化修饰的改变。比如通过组蛋白乳酸化修饰影响PAX6等相关转录因子的表达；而 PAX6 作为异柠檬酸脱氢酶（IDH3β）的抑制性转录因子，其升高会反过来抑制 IDH3β 的表达，导致氧化磷酸化紊乱、Tau 过度磷酸化、突触受损以及学习和记忆障碍，推动阿尔茨海默症等疾病的病程持续恶化。总之乳酸化尤其跟神经元损伤、神经炎症、蛋白质聚集等主要病理特征具有深刻联系。
英文标题：Positive feedback regulation of microglial glucose metabolism by histone H4 lysine 12 lactylation in Alzheimer's disease
发表期刊: Cell Metabolism
影响因子：27.7
发表时间：2022.04
样本类型：阿尔茨海默病患者脑样本和模型小鼠脑组织
组学技术：组蛋白乳酸化CUT&Tag
研究内容：本研究发现阿尔茨海默症患者的小胶质细胞会发生从氧化磷酸化（OXPHOS）到糖酵解的代谢重编程。在患者脑样本和模型小鼠脑组织中乳酸化水平显著升高，结果显示组蛋白泛赖氨酸乳酸化和 H4K12la 水平增加。通过进一步 CUT&Tag 分析发现，H4K12la 在糖酵解基因（如 Hif - 1a、Pkm、Ldha 等）的启动子上富集，并激活这些基因的转录。经过qPCR证明在小胶质细胞中包括PKM2在内的一些基因的确会受到该修饰的调控，继而发现“糖酵解-H4K12la-PKM2”在小胶质细胞中形成正反馈回路，加剧AD的小胶质细胞功能障碍。阻断这个正反馈环（如抑制 PKM2）可以改善 AD 小鼠的小胶质细胞功能、减轻 Ab 病理、提高空间学习和记忆能力，提示这可能是一种潜在的治疗 AD 的策略。
英文标题：Physical exercise mediates cortical synaptic protein lactylation to improve stress resilience
发表期刊：Cell Metabolism
影响因子：27.7
发表时间：2024.09
样本类型：慢性束缚应激（CRS）小鼠模型
组学技术：乳酸化蛋白质组学
研究内容：本文聚焦乳酸在运动介导的抗焦虑作用中的生物学机制，结果显示运动诱导的乳酸显著增强了多种突触蛋白的乳酸化，其中突触体联蛋白91(SNAP91)是突触功能的关键分子。解剖证据和体内记录数据表明，SNAP91的乳酸化通过增强内侧前额叶皮层(mPFC)的突触结构形成和神经元活动，对慢性束缚应激(CRS)具有恢复作用。更有趣的是，运动增强的SNAP91 乳酸化对于有效预防CRS小鼠的焦虑行为，补充乳酸可减轻焦虑样行为，而抑制乳酸产生则会减弱运动的抗焦虑效果。这些结果共同表明运动诱导的乳酸通过调节突触蛋白的乳酸化，增强皮质神经网络活动，缓解慢性应激小鼠的焦虑行为。突触蛋白的乳酸化可能是运动缓解焦虑的新机制，为开发治疗焦虑症的新方法提供了潜在靶点。
英文标题：Protein lactylation induced by neural excitation
发表期刊：Cell Reports
影响因子：7.5
发表时间：2021.10
样本类型：小鼠PFC
组学技术：乳酸化蛋白质组学
研究内容：在生理和病理生理条件下，乳酸在大脑的分子水平和行为水平上具有不同的作用。赖氨酸乳酸化（Kla）是一种在巨噬细胞中受乳酸刺激的翻译后修饰，但在其他细胞 / 组织，如脑细胞中是否受调节尚未阐明。乳酸处理、神经元兴奋（如高钾处理和电惊厥刺激）均增加大脑细胞中的 Kla 水平，且与神经元活动标记物 c - Fos 的表达相关。Kla 在大脑的多种细胞类型中普遍存在，包括谷氨酸能神经元、γ- 氨基丁酸能神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞。急性 SDS 暴露增加大脑乳酸水平，慢性 SDS 增加大脑乳酸和 Kla 水平，并与焦虑样行为相关。利用Kla抗体免疫沉淀和质谱技术分析了抑郁小鼠和对照小鼠的PFC，鉴定到小鼠PFC中63种候选的赖氨酸乳酸化蛋白。GO富集分析表明这些蛋白质主要富集在核小体和组蛋白相关的生物过程中
本文鉴定出 63 种候选乳酸化蛋白，其中 12 种受 SDS 影响，包括 4 种组蛋白 H1 亚型，且 SDS证明优先增加组蛋白 H1 的 Kla。本文为大脑中的乳酸化及其受神经活动诱导的乳酸调节提供了证据。
[1] Positive feedback regulation of microglial glucose metabolism by histone H4 lysine 12 lactylation in Alzheimer's disease. Cell Metab. 2022 Apr 5;34(4):634-648.e6.
[2] Physical exercise mediates cortical synaptic protein lactylation to improve stress resilience. Cell Metab. 2024 Sep 3;36(9):2104-2117.e4.
[3] Protein lactylation induced by neural excitation. Cell Rep. 2021 Oct 12;37(2):109820.
相关阅读
为什么大家都在做Astral-DIA？蛋白组学技术平台比较-备战国自然2025
中国声音｜浙大邵逸夫医院团队利用Olink蛋白组学加速脓毒症分型及精准化诊疗
备战国自然2025：乳酸化修饰蛋白组在植物中的研究思路∣修饰蛋白组学专题
本文系联川生物公众号原创文章，未经授权禁止转载，侵权必究！ 扫描下方二维码 点分享
点点赞
点在看
