本文系Food Science and Human Wellness原创编译，欢迎分享，转载请授权。
阿尔茨海默病（AD）是痴呆的主要常见形式，是一种神经退行性疾病，以进行性认知功能障碍和行为障碍为特征，主要发生在老年期。其主要病理特征为神经元纤维缠结、老年斑、星形胶质细胞增生、神经炎症和神经元功能缺损等。据统计，到2030年，全球将有超过7500万例AD病例，到2050年，全球预计达1.35亿例。由于AD的发病机制十分复杂，涉及多种病理生理变化，因此，AD的致病机制尚不完全清楚。目前AD的主要发病假说如图1所示。
尽管目前尚无治疗AD的有效药物，但美国食品及药物管理局（FDA）批准了几种药物，包括美金刚、他克林、多奈哌齐、加兰他敏和卡巴拉汀，可帮缓解AD症状（图2）。
目前，虽然已经发现了许多治疗AD的靶点、机制和改善药物，由于药物各种副作用和疾病本身的复杂性，仍远不能完全满足临床患者的需求。然而，随着公众的生活水平的提高，社会经济趋势，和世界人口的生活水平的变化，越来越多的人关心他们的饮食习惯，膳食补充剂（DSs）已经成为全球公众的追求热点。更重要的是，通过饮食习惯摄入有效的DSs可以维持健康，预防疾病，并在一定程度上增强免疫力。值得注意的是，环境因素，如饮食不平衡、不健康的饮食方式和缺乏体育活动，在AD的发展中起着重要作用。健康的饮食模式可能有助于预防AD。众所周知，地中海饮食是AD最受推崇的饮食模式之一，侧重于天然的植物性食物（丰富的多样性和显著的活性生物成分）。越来越多的证据表明，适当的DSs可以对老年健康个体以及AD患者带来许多有益的影响，如富含抗氧化剂的食品和膳食纤维、高饱和脂肪食品和高精制碳水化合物食品。具体来说，一些具有抗炎特性、抗氧化作用和神经保护作用的饮食治疗已被证明有助于AD的预防与治疗。根据健康的饮食模式，适当摄入植物性食物、坚果、维生素和不饱和脂肪酸以及低摄入饱和脂肪可降低神经认知障碍的风险。因此，DSs由于其低成本、可访问性和安全性，可以成为防治AD的强大资源。
本文总结了DSs及其生物活性成分在AD预防和治疗中的作用，重点介绍了其结构类型、来源、生物数据和作用机制。此外，还讨论了DSs在预防和AD治疗中所面临的机遇和挑战。希望这篇综述能够为AD的预防和治疗以及促进功能食品的发展提供有益的支持。
膳食补充剂（DSs）中的生物活性成分因其药用价值、低副作用、生物利用度高而在AD预防中发挥重要作用。根据其化学结构，将这些DSs中抗AD生物活性成分分为多酚、生物碱、萜类和多糖。在所有结构类中，萜类、多酚和多糖活性成分对AD的有益作用最大，占总数的75%（图3）。该综述详细讨论了DSs中生物活性成分的化学结构、来源、潜在的作用机制、实验模型和生物数据。
多酚是一类重要的生物活性物质，广泛分布于膳食植物中（如石榴、葡萄、苹果、蓝莓、梨）、蔬菜（如卷心菜、花椰菜、洋葱）、茶以及一些中草药（如枸杞、黄芩、银杏））。根据其基本骨架类型可分为黄酮类、酚酸类、木质素类和单宁类，图4。其中以姜黄素和白藜芦醇为代表性的多酚类膳食补充剂可通过抑制Aβ诱导的tau蛋白过度磷酸化，减少淀粉样蛋白沉积，减轻神经炎症等多种途径防止AD。其他不同类型的多酚（图5）也可通过不同方式发挥抗AD活性。
生物碱是一类含氮有机物，是许多草药的主要活性成分，如黄连、钩藤、防己等，图6。有趣的是，中国卫生健康委员会列出的药用和食用植物也含有丰富的生物碱成分，如铁皮石斛、甘草、花椒等。以小檗碱为代表性的生物碱可通过影响APP/tau/PS1 AD小鼠的脑血流量和Aβ沉积改善认知功能障碍。此外，小檗碱还能影响p38、ERK和Akt信号通路以及抑制IκBα的磷酸化从而发挥抗AD作用。值得注意的是，小檗碱的联合治疗法在AD的预防进程中也具有潜在的意义。其他具有抗AD活性的生物碱如石衫碱B、巴马亭、黄连碱等也总结在图7中，详见全文。
萜烯是天然产物类群中最大类别之一，具有结构多样，数量丰富的特点。其产生与各种草药、香料和大多数花和水果密切相关（图8）。近年来，由于紫杉醇、青蒿素、葫芦素等萜类临床药物得到了广泛的应用，引起了膳食补充剂研究领域的研究人员的强烈兴趣。在AD预防过程中，银杏内酯A和银杏内酯B是最具代表性的。研究发现银杏内酯B能通过调节肠道微生物群落的特定功能进而改善小鼠的认知功能障碍，此外银杏内酯B还能通过抑制NLRP3炎症小体的激活和诱导小胶质细胞M2极化从而发挥抗AD作用。其他类型的萜类（图9），如齐墩果酸、青蒿素、隐丹参酮等可通过不同的方式发挥抗AD作用。
该文还总结了膳食补充剂中多糖类以及其他类型抗AD生物活性物质的具体信息，详见全文。
从水果、蔬菜、海洋产品和草药中提取的生物活性成分通常作为DSs自然来源，对预防疾病具有一定的营养价值。此外，天然生物活性成分由于其多靶点、多途径治疗、毒副作用低、安全性高的特点，比化学合成药物具有更大的优势。然而，DSs仍存在一定的问题：部分DSs的生物利用度低、水溶性低、化学性质不稳定、ADME变异性大、难以控制自身毒性、血脑屏障交叉和剂量关系不清楚。AD患者不健康的饮食模式和潜在的代谢紊乱可能对饮食干预以减缓AD的进展速度构成重大挑战。这些障碍是目前所面临的困难，亟待并今后的解决：1）基于DSs开发的纳米药物将是未来预防和治疗AD的一个有前途的工具；2）功能性食品的开发应注重整体饮食成分，而不是单一的DSs；3）DSs干预是治疗AD的良好的非药物工具。然而，还需要更多的策略来进一步验证。
此外，随着公共生活水平的提高，人们越来越关注健康问题，以低毒性和广泛来源的膳食活性成分作为研究目标，有望开发具有预防和缓解AD效果的功能性食品。总之，这篇综述为进一步发展抗AD的功能性食品，开辟了新的视野。
李胜，男，在读硕士研究生，本科毕业于成都中医药大学中药学专业，现为沈阳药科大学与中国科学院昆明植物研究所联合培养硕士研究生。主要研究方向为具有重要生理功能的中药中生物碱的发现及活性评价。目前以第一作者在International Journal of Molecular Science, Food Science and Human Wellness 发表SCI论文2 篇，共同作者发表论文2 篇。
郝小江，中国科学院院士，何梁何利基金科学与技术创新奖获得者，中国科学院昆明植物研究所研究员，博士研究生生导师。长期从事植物化学研究，将天然产物化学与植物资源、植物病害防御、化学生物学等研究交叉融合，逐步建立了现代植物化学研究体系。阐明粉花绣线菊复合群特征植物化学成分与种群遗传分化、历史变迁和地理分布规律的关系，为植物多样性的形成演化研究提供了新思路；开辟植物源农药创制新途径，发现候选新农药靛红酮；与他人合作，使用植物化学小分子探针相继揭示了促线粒体融合、特异性抑制和协同激活Wnt/β-catenin信号通路、促进溶酶体生物发生等新颖作用机制和潜在靶蛋白的新功能；是我国植物化学领域的学术带头人之一，为该学科发展发挥了承上启下的作用。725 篇学术论文被SCI收录，以通信/共同通信作者在Nat. Cell. Biol.、Nat. Chem. Biol.、Cell Res.、Angew. Chem. Int. Ed.、PNAS等期刊发表研究论文652 篇；获云南省自然科学一等奖3 次、授权国际发明专利2 件和中国发明专利44 件。
张于，博士，中国科学院特聘研究员，博士研究生导师，中国科学院昆明植物研究所药物化学专业博士毕业，美国北卡罗莱纳大学教堂山分校药学院访问学者，云南省中青年学术和技术带头人、云南省万人计划青年拔尖、中科院青年创新促进会会员、中科院西部青年学者。主要从事植物化学研究工作，重点关注药用植物天然产物中生物碱结构、活性、作用机制以及成药性研究，目前从虎皮楠科、茜草科、夹竹桃科等药用植物中发现800余个生物碱，其中新结构100余个，新骨架16 个，9 个新结构被天然产物化学权威期刊Nat. Prod. Rep.评选为热点化合物，部分化合物显示较为显著的抗肿瘤活性以及调控溶酶体功能活性。目前以第一或通讯作者在Protein & Cell、Organic Letters、Journal of Natural Products、Phytochemistry等权威期刊发表SCI论文60余篇，授权发明专利5项；主持国家重点研发计划课题、国家自然科学基金面上、云南省应用基础研究计划重点、中科院西部之光等10余项基金，先后获云南省自然科学一等奖和广西自然科学二等奖。
Review on dietary supplements as an effective improvement of Alzheimer’s disease: focus on structures and mechanisms
Sheng Lia,b, Yinling Weia, Zhenzhen Lianga,b, Lingli Guoa, Xiaojiang Haoa,*, Yu Zhanga,*
a State Key Laboratory of Phytochemistry and Plant Resources in West China, Kunming Institute of Botany, Chinese Academy of Sciences, Kunming 650201, China
b College of Traditional Chinese Materia Medica, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China
*Corresponding author.
Abstract
Alzheimer’s disease (AD), the major form of neurodegenerative diseases that can severely impede normal cognitive function, makes it one of the most common fatal diseases. There are currently over 50 million AD patients worldwide. The neuropathology of AD is perplexing and there is a scarcity of disease-modifying treatments. Currently, early diagnosis of AD has been made possible with the discovery of biological markers associated with pathology, providing strong support for the improvement of the disease status. The search for inhibitors of AD markers from dietary supplements (DSs) has become a major hot topic. Especially with the widespread use of DSs, DSs containing polyphenols, alkaloids, terpenes, polysaccharides and other bioactive components can prevent AD by reducing Aβ deposition, inhibiting tau protein hyperphosphorylation, reconstructing synaptic dysfunction, weakening cholinesterase activity, regulating mitochondrial oxidative stress, neuronal inflammation and apoptosis. This review summarizes the anti-AD effects of the main DSs and their bioactive constituents, as well as the potential molecular mechanisms covers from 2017 to 2023. Additionally, we discussed the opportunities and challenges faced by DSs in the process of AD prevention and treatment, aiming to further provide new perspectives for functional food development.
LI S, WEI Y L, LIANG Z Z, et al. Review on dietary supplements as an effective improvement of Alzheimer’s disease: focus on structures and mechanisms[J]. Food Science and Human Wellness, 2024, 13(4): 1787-1805. DOI:10.26599/FSHW.2022.9250150.
或点击下方阅读原文查看文章
为进一步促进动物源食品科学的发展，带动产业的技术创新，更好的保障人类身体健康和提高生活品质，北京食品科学研究院和中国食品杂志社将与陕西师范大学、新疆农业大学、浙江海洋大学、甘肃农业大学、大连民族大学、西北大学于2024年10月14-15日在陕西西安共同举办“2024年动物源食品科学与人类健康国际研讨会”。
长按二维码关注我们！
