由SARS-CoV-2引起的2019冠状病毒病（新冠肺炎）已迅速引发全球公共卫生紧急事件。根据世界卫生组织的数据，截至2024年1月31日，确诊病例超过7.7亿例，确诊死亡病例超过7700万例。严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型是一种包膜单链正链RNA病毒，与严重急性呼吸综合征冠状病毒和中东呼吸综合征病毒相同，属于萨班斯病毒亚属。严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型基因组约为30 kb，3′-UTR包含四个开放阅读框，编码结构蛋白的产生，包括核衣壳蛋白、刺突蛋白、膜蛋白和包膜蛋白。这些结构蛋白负责病毒颗粒组装，并参与抑制宿主免疫反应。S是严重急性呼吸综合征冠状病毒2型的结构蛋白，由S1和S2两个亚基组成，负责严重急性呼吸系统综合征冠状病毒的靶标识别、结合和细胞进入。S1亚基包含N末端结构域（NTD）和C末端RBD。RBD负责识别血管紧张素转换酶2受体（ACE2），从而介导严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型的进入。RBD具有免疫原性，是中和抗体（nAbs）的主要靶标，也是疫苗开发的有利抗原。
病毒的持续广泛传播导致严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型基因组的抗原变异。随着时间的推移，SARS-CoV-2基因组的高突变率导致了变异的持续产生，导致新冠肺炎在区域和全球范围内的传播性、致病性和免疫耐药性发生变化。由于传播性、疾病严重程度和住院率较高，诸如B.1.1.7、B.1.315、P.1、B.1.617.2和BA.1.1.529等SARS-CoV-2变异株已被确定为变异毒株（VOCs）。携带某些突变位点（如E484K）的严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型变体对自然感染或疫苗接种产生的nAbs表现出耐药性，导致大多数免疫疗法的有效性降低，这在奥密克戎变体中尤为明显。疫苗接种是降低新冠肺炎发病率和死亡率的最有效方法。19.7由于S蛋白的突变，特别是现有疫苗的靶点RBD蛋白区域的突变，疫苗削弱了其对新出现变异的有效性。奥密克戎变异株的S蛋白携带30多个突变，其中一半位于RBD区，即使在从新冠肺炎康复患者或接种加强疫苗的人获得的血清中，也会导致对该变异株的中和活性较差。一项研究报告称，接种WA.1/BA.5二价mRNA疫苗的接种者和感染者血清对BQ.1、BQ.1.1、XBB和XBB.1病毒的中和作用显著受损。BQ和XBB变体的滴度分别降低了13至81倍和66至155倍。总之，用新出现的菌株的蛋白质作为抗原进行免疫接种对未来新出现的变体具有短暂的保护作用。同时，持续更新补充免疫疫苗抗原的策略总是落后于病毒变异率。因此，迫切需要开发通用疫苗，更有力地诱导nAb的产生，以对抗具有独特免疫逃逸能力的新变种。
cRBD疫苗的设计与制备（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy）
开发广谱疫苗的传统方法是混合新出现的变体的抗原来制备多价疫苗，这无疑是耗时且昂贵的。目前，开发广谱严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型疫苗抗原的一种常见方法是将不同变体的抗原结合成杂交多聚体。有研究开发了一种基于原型、β和κ菌株的三聚体RBD蛋白疫苗，该疫苗可诱导严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型变体的广泛血清中和。一个更理想的目标是开发一种具有单一抗原的疫苗，提供对严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型所有变体的保护。基于对多聚体RBD蛋白疫苗的研究，研究推测，如果一种RBD蛋白包含所有变体的免疫逃避突变，是否可以实现对所有变体的广泛保护。
研究选择RBD作为免疫原，并通过从每个变体中引入特征性突变位点来设计一个新的RBD序列（cRBD）。该蛋白是在BA.5变异出现时设计的，含有先前报道的与免疫逃避相关的挥发性有机化合物中的突变位点。共设计并表达了三个cRBD构建体，BA.1 RBD蛋白用作对照，并对通过该策略设计和合成的RBD抗原进行了全面的免疫学评估。在Balb/c小鼠中，基于cRBD的疫苗诱导了针对VOC的中和活性，包括最近流行的JN.1、EG.5.1和XBB。该疫苗在Balb/c和K18-hACE2小鼠模型中显示出对EG.5.1的保护作用。研究结果初步证实了通过整合免疫逃逸突变位点开发广谱疫苗的可行性，为开发严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型广谱疫苗提供了一些经验。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41392-024-02007-8
