原著
视神经损伤
发现TREM-1可介导帕金森病黑质多巴胺能神经元损伤
徐医大张咏梅团队
中国徐州医科大学张咏梅团队最新研究发现，髓系细胞触发受体1（triggering receptor expressed on myeloid cells-1，TREM-1）是一种炎症放大器，可表达于髓系细胞表面，包括小胶质细胞和中性粒细胞等。TREM-1可介导脑内黑质小胶质细胞和外周中性粒细胞相互作用，进而促进帕金森病模型小鼠黑质多巴胺能神经元损伤；且敲除TREM-1可改善黑质多巴胺神经元损伤，减轻帕金森病模型小鼠运动障碍。
帕金森病患者大脑对神经炎症的反应特征是固有免疫系统的激活，包括中枢神经系统的常驻免疫细胞和浸润到大脑的外周免疫细胞，这些细胞可通过多种细胞因子和趋化因子介导炎症反应。小胶质细胞介导的神经炎症被认为是帕金森病的病理特征之一。活化的小胶质细胞可通过释放促炎细胞因子，如白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α和白细胞介素6等，引发多巴胺能神经元的死亡。作为重要的炎症细胞，中性粒细胞在帕金森病中的作用逐渐受到重视。有研究发现，帕金森病患者中存在血脑屏障通透性的改变和外周免疫细胞（如中性粒细胞）的浸润。在脂多糖诱导的帕金森病大鼠模型中过度的中性粒细胞浸润可导致多巴胺能神经元变性。这些发现表明，中性粒细胞浸润也参与了帕金森病的发生发展。然而，小胶质细胞激活的信号通路、中性粒细胞浸润的机制以及外周免疫与中枢免疫的关系仍需要进一步探索。
张咏梅等研究首先证实帕金森病患者血清可溶性TREM-1水平上调，且其水平与疾病严重程度和运动障碍强度呈正相关。紧接着在亚急性帕金森病小鼠模型中，发现小鼠黑质小胶质细胞中TREM-1表达也出现显著上调，且敲除TREM-1可逆转其神经功能障碍和多巴胺能神经元死亡，进一步研究证实这与抑制中性粒细胞浸润和减少白细胞介素1β和肿瘤坏死因子α等促炎因子的产生有关。体外实验的结果也支持了小胶质细胞TREM-1在介导多巴胺能神经元凋亡和招募中性粒细胞浸润，并激活中性粒细胞TREM-1等方面的关键作用。此外实验还发现，TREM-1可通过激活TREM-1下游的SYK触发神经炎症反应。更重要的是中性粒细胞中激活的TREM-1也参与介导多巴胺能神经元凋亡。
这项发现的重要性体现在如下几个方面：
1. TREM-1在帕金森病患者外周血中的表达上调与帕金森病严重程度和运动障碍强度密切相关。早诊断早干预是治疗帕金森病的关键。中国帕金森病轻度认知障碍的诊断和治疗指南（2020 版）指出，帕金森病患者认知功能障碍进展至帕金森病痴呆时，其社会功能及生活质量受到严重影响，因此早期诊断及早期干预具有重要的临床意义。由于帕金森病进展缓慢，早期症状较轻，当出现典型的震颤、肌张力增高、运动迟缓等运动症状时，患者黑质中多巴胺能神经元已大量变性，此时已错过了最佳治疗时期，因此，早期诊断和早期干预对于帕金森病的诊治有着重要意义。TREM-1作为潜在的分子靶点，将对帕金森病的诊治具有重大临床意义和社会意义。
2. TREM-1可能在帕金森病的发生、进展和恶化中发挥关键的作用。该研究结果表明在体内和体外帕金森病模型中，TREM-1在小胶质细胞中表达上调。这种上调伴随着炎症介质的产生，运动失调和多巴胺能神经元变性，然而，TREM-1敲除可以逆转这些表现。体外帕金森病模型中，干预小胶质细胞TREM-1表达也可减少多巴胺神经元的凋亡，且小胶质细胞TREM-1的激活有助于外周中性粒细胞的浸润。同时中性粒细胞TREM-1的激活也参与了介导多巴胺神经元的死亡。
3. TREM-1介导了脑内黑质小胶质细胞和外周中性粒细胞相互作用，促进帕金森病模型黑质多巴胺能神经元损伤。提示小胶质细胞TREM-1激活可以促进中性粒细胞TREM-1的表达，从而放大和加剧炎症反应。
第一作者：沈童，徐州医科大学在读博士。
通讯作者：张咏梅，博士，教授，博士生导师，麻醉学院副院长，江苏高校“青蓝工程”优秀教学团队带头人，江苏省普通高等学校“青蓝工程”中青年学术带头人，江苏省“333工程”培养对象，徐州市劳动模范。首批国家级线上线下混合式一流课程及国家级精品在线课程负责人。主要从事疼痛的神经免疫调节机制研究，先后主持国家自然科学基金项目、江苏省高校自然科学研究重大项目和江苏省自然科学基金面上项目等多项，先后获得江苏教育科学研究成果奖、江苏省科技进步奖获、徐州市科学技术奖、淮海科学技术进步奖等奖项。担任《徐州医科大学学报》、《国际麻醉学与复苏杂志》编委及中国生理学会内分泌代谢学会委员, 多个国际期刊审稿人。
文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2024年6期发表。
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引用本文：
Shen T, Cui G, Chen H, Huang L, Song W, Zu J, Zhang W, Xu C, Dong L, Zhang Y (2024) TREM-1 mediates interaction between substantia nigra microglia and peripheral neutrophils. Neural Regen Res 19(6):1375-1384.
