观点
退行性病与再生
认为GABA能祖细胞可纠正顽固性癫痫中异常的成年神经发生
美国爱荷华卫斯理大学Muhammad N. Arshad团队
颞叶癫痫是一种常见的局灶性癫痫。虽然手术切除病灶是控制其发作的有效方法，但由于颞叶在学习和记忆中的重要作用，因此不能将两侧颞叶完全切除。此外，癫痫发作还会导致颞叶发生变化，增加了过度兴奋的可能性。
除了癫痫引起的神经病理学变化外，成年神经发生也能对颞叶癫痫产生影响。齿状回颗粒下区是海马中主要的区域，这里的神经干细胞可在成年后继续增殖并生成新的神经元。齿状回颗粒下区内的神经和胶质祖细胞可产生新的颗粒细胞和星形胶质细胞。随着它们的成熟，新生的颗粒细胞可迁移并整合到齿状回颗粒细胞层中，并通过突触发生与调节学习和记忆的神经回路融为一体。而后GABA能抑制的神经元在小脑结节中与新生的颗粒细胞形成突触连接，调控这些新生细胞的成熟。在齿状回颗粒下区中，有3种类型的神经干细胞和神经祖细胞，分别称为1-3型祖细胞。1型祖细胞是神经干细胞，其对称增殖产生了2型神经祖细胞。而后者再分裂产生3型神经祖细胞，其进一步成熟为颗粒细胞。
越来越多的研究表明，将未成熟的GABA能抑制神经元移植到齿状回，可减轻颞叶癫痫引起的成年神经发生异常。在小鼠颞叶癫痫模型中，将小鼠胚胎或人类的多能干细胞源性未成熟GABA能抑制神经元移植到海马内，可见癫痫受到抑制。与内源性抑制神经元类似，移植的小鼠或人的GABA能抑制神经元可在形态和生理上成熟，并在海马内形成抑制性突触网络，增强齿状回周围的抑制效应。GABA能中间神经元移植可能通过突触连接直接调节成年出生的颗粒细胞的发育。来自美国爱荷华卫斯理大学Muhammad N. Arshad团队发现成年颗粒细胞的异位迁移部分是由于癫痫发作引起的1型祖细胞径向突起的重新定向和倒转造成的。GABA能中间神经元移植与倒置的1型祖细胞显著减少有关。还发现，接受GABA能神经元移植的颞叶癫痫小鼠脊髓中异位颗粒细胞明显减少，这表明GABA能神经元移植在减少异位迁移和防止形成复发性兴奋神经环路方面发挥了作用。移植GABA能中间神经元后异位迁移的减少可能是继发性癫痫抑制的结果，也可能是移植的GABA能中间神经元对1型祖细胞定向的主要影响，或两者兼而有之。GABA 能输入神经元通常可通过增加细胞内钙离子浓度使 2 型祖细胞去极化。GABAA 受体激动剂通过 GABA 介导的兴奋诱导 2 型祖细胞分化为 3 型祖细胞。这些发现与 颞叶癫痫 小鼠的发现一致，即移植 GABA 能中间神经元与 2 型祖细胞数量显著下降和 3 型祖细胞数量增加有关。奇怪的是，在接受GABA能移植的颞叶癫痫小鼠中，存活的成年颗粒细胞数量的增加与向颗粒细胞层的径向迁移增强有关。移植后3-4周的成熟期与癫痫小鼠成年神经发生模式的正常化有关。与幼稚小鼠相比，颞叶癫痫小鼠中成年新生的颗粒细胞从海马和内嗅皮质接收到的兴奋性输入明显更多。兴奋性投射总体比例的增加预计会导致成年出生的颗粒细胞的过度兴奋。在颞叶癫痫的小鼠中移植GABA能中间神经元也增加了对成年新生颗粒细胞的抑制性输入，几乎将兴奋性/抑制性输入的比率恢复到与在幼稚动物相当。这些结果说明了移植GABA能突触输入在恢复颗粒细胞的抑制/兴奋平衡方面的直接作用。与轻度颞叶癫痫患者相比，表现出严重癫痫发作的患者海马齿状回中的细胞增殖更多。此外，成年颞叶癫痫患者的神经祖细胞比年轻患者少，这表明神经祖细胞库可能会随着年龄的增长而耗尽。因此，干细胞源性中间神经元移植可能更有效地纠正年轻颞叶癫痫患者的神经发生异常模式。
文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2024年7期发表。
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https://www.sjzsyj.com.cn/CN/10.4103/1673-5374.387994
引用本文：
Arshad MN, Naegele JR (2024) Aberrant adult neurogenesis in intractable epilepsy: can GABAergic progenitor transplantation normalize this process? Neural Regen Res 19(7):1419-1420.
