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原文链接：10.1021/jacs.4c14818
基于聚集诱导发光 (AIEgens) 的光热疗法 (PTT) 已成为肿瘤消融的前沿领域。然而，由于经典 AIEgens 的光致发光 (PL) 和光热特性不协调，以及高温诱导的肿瘤细胞抗凋亡反应，仍然存在挑战，阻碍了令人满意的治疗结果。
近日，港科大唐本忠院士、Jacky W. Y. Lam，武汉大学王富安、Wenqian Yu团队设计了一种近红外 (NIR) 螺环 AIEgen TTQ-SA，通过辅助 DNAzyme 调节的肿瘤细胞敏化来增强 PTT。最初制备了具有独特分子结构和包装模式的 TTQ-SA，使其具有强大的 AIE 效应、良好的 PL 量子产率和良好的光热性能。DNAzyme 作为基因沉默工具，可以减轻 PTT 期间的抗凋亡反应。通过将 TTQ-SA 和 DNAzyme 整合到叶酸修饰的聚乳酸-乙醇酸共聚物 (PLGA) 聚合物中，所制备的纳米系统可以促进细胞凋亡并使肿瘤细胞对 PTT 敏感，从而最大限度地提高治疗效果。通过结合基于螺环-AIEgen 的 PTT 和基于 DNAzyme 的基因沉默，所设计的纳米系统显示出良好的 NIR 和光热成像能力，可用于肿瘤靶向，并对原位乳腺癌表现出显着的细胞凋亡、抗肿瘤和抗转移作用。此外，在自发性 MMTV-PyMT 转基因小鼠中实现了协同抗肿瘤作用。这些发现为基于 AIEgen 的光热治疗诊断和 DNAzyme 调节的肿瘤细胞敏化提供了新的见解，为协同基因沉默-PTT 纳米平台在临床研究中的应用铺平了道路。相关研究成果发表于《J. Am. Chem. Soc.》上。
图文解析
方案 1. 螺旋锁定 NIR AIEgen 的抗肿瘤应用示意图。
图 1. TTQ 和 TTQ-SA 的 X 射线晶体分析。(A) TTQ 和 (C) TTQ-SA 的晶体结构（侧视图和顶视图）。(B) TTQ 和 (D) TTQ-SA 的分子堆积和具有分子间 π-π 相互作用的不同堆积模型（为了清晰起见，省略了氢原子和溶剂）。
图 2. 光物理机制的理论研究。TTQ（A）和 TTQ-SA（B）的等值线为 0.5 的彩色填充 RDG 等值面图（上图）以及 RDG 与符号 (λ2)ρ 之间的散点图（下图）。基于晶体结构，TTQ（C）和 TTQ-SA（D）的归一化接触距离 dnorm（上图）和不同类型的分子间接触对总分子间相互作用的百分比贡献（下图）的 Hirshfeld 表面映射。对于 TTQ-SA 的 Hirshfeld 表面分析，同时考虑了晶体中的一对对映体。气相中 TTQ（E）和 TTQ-SA（F）的重组能与正常模式波数的关系图。结晶状态下 TTQ (G) 和 TTQ-SA (H) 的重组能与正常模式波数的关系图。插图：键长、键角和二面角对总重组能的贡献比例。
图 3. 光物理性质研究。（A）TTQ 和 TTQ-SA 在甲苯溶液（10−5 M）中的归一化吸收和 PL 光谱。（B）TTQ 和（C）TTQ-SA 在含不同水分数的 THF/水混合物中的 PL 光谱（fw、99%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10% 和 0）。（D）TTQ 和 TTQ-SA 的相对 PL 强度（I/I0）与 THF/水的组成以及随着水分数增加发射波长变化的关系图。（E）TTQ-SA 和 TTQ 的光热-加热曲线（70 μg·mL−1 ，0.6 W·cm −2 2 ，5 分钟）。(F) TTQ-SA 和 TTQ（50 μg·mL−1、0.6 W·cm−2、5 分钟）的光热加热成像。(G) TTQ-SA 分散体的光热效应。(H) 冷却时间与冷却阶段获得的温度驱动力的负自然对数。(I) TTQ-SA 的光热稳定性（50 μg·mL−1、0.6 W·cm−2、5 分钟）。(J) 不同浓度 D/FTS 纳米粒子（NPs）的光热加热曲线（0.6 W·cm−2、5 分钟）。DNA 酶在不同时间对 survivin mRNA 的切割（K）和（L）使用不同浓度的辅因子 Zn2+。
图 4. 肿瘤靶向性和体外细胞毒性的探索。（A）MCF-7 细胞中孵育时间的优化和（B）平均荧光强度 (MFI) 分析。使用 CLSM 图像 (C) 和流式细胞术分析 (D-F) 评估 D/FTS 和 D/TS NPs 对肿瘤和正常细胞的靶向能力。（G）qRT-PCR 和（H）Survivin mRNA 和蛋白质表达的蛋白质印迹分析。（I）不同处理后 MCF-7 细胞的细胞活力和（J）凋亡。（K）4T1 细胞的细胞活力。（L）活/死染色分析。比例尺，100 μm。不同组别：i、PBS 作为对照，ii、装载突变 DNAzyme 的 mD/FTS NPs，iii、仅用于 GT 的 D/FTS NPs，iv、仅用于 PTT 的激光照射 + mD/FTS，v、激光照射 + 未经叶酸修饰的 D/TS NPs（GT + PTT，无靶向），vi、激光照射 + D/FTS NPs（GT + PTT，叶酸靶向）。****p < 0.0001（单因素方差分析 [ANOVA] 后接 Tukey 多重比较检验）。数据为平均值 ± SD（n = 3）。
图 5. 对 MCF-7 荷瘤裸鼠的成像和抗肿瘤作用。(A,C) 注射有或无叶酸修饰的 D/FTS 或 D/TS NPs 的小鼠体内成像。(B,D) 给药后肿瘤和主要器官 (Tu：肿瘤，He：心脏，Lu：肺，Li：肝脏，Sp：脾脏，Ki：肾脏) 的体外成像。(E) 分别注射 PBS、PBS + 辐射、D/FTS NPs 和 D/FTS NPs + 辐射的小鼠随时间的温度变化和 (F) 光热成像。(G) 治疗方案说明。治疗结果的体内评估。(H) 代表性肿瘤图像、(I) 肿瘤生长曲线和 (J) 肿瘤重量。(K,L) 组织中裂解 caspase-3 表达的蛋白质印迹分析。(M) TUNEL 和 (N) H&E 染色分析。***p < 0.001，****p < 0.0001（单因素方差分析，随后进行 Tukey 多重比较检验）。数据为平均值 ± SD（n = 4）。
图 6. 对原位乳腺癌的抗肿瘤和抗转移作用。（A）对 4T1 荷瘤小鼠的治疗方案。（B）肿瘤图像、（C）肿瘤生长曲线、（D）肿瘤重量和（E）小鼠体重。（F）转移性肺结节的量化。（G）Ki-67 和（H）CD31 染色分析。（I）H&E 染色分析，肺部肿瘤结节用绿色圆圈标记。不同组别：i、PBS 作为对照、ii、负载突变 DNAzyme 的 mD/FTS NPs、iii、仅用于 GT 的 D/FTS NPs、iv、仅用于 PTT 的激光照射 + mD/FTS、v、激光照射 + 未经叶酸修饰的 D/TS NPs（GT + PTT，无靶向）、vi、激光照射 + D/FTS NPs（GT + PTT，叶酸靶向）、vii、TAC 化疗。*p < 0.05，****p < 0.0001，ns，无显著性（单因素方差分析后进行 Tukey 多重比较检验）。数据为平均值 ± SD（n = 6）。
图 7. 自发性乳腺癌的治疗。（A）MMTV-PyMT 小鼠的治疗方案。（B）肿瘤图像、（C）单个肿瘤体积、（D）肿瘤生长曲线和（E）肿瘤重量。（F）转移性肺结节的量化和（G）图像，以及（H）H&E 染色分析，肺部肿瘤结节用绿色圆圈标记。***p < 0.001，****p < 0.0001（单因素方差分析后进行 Tukey 多重比较检验）。数据为平均值 ± SD（n = 5）。
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