BMS-599793：工艺路线研究和选择

文摘 2025-01-10 07:01 天津

BMS-599793的结构和最初路线如下

最后stille偶联策略，金属残留搞不定

改变顺序的路线

先进行Stille偶联，但是最后锡还是很难控制。

改变偶联策略

对比了Negishi偶联和Suzuki偶联，最后选择了Negishi偶联。

Negishi偶联的研究

采用格氏试剂交换法，只对比了正丁基氯化镁和异丙基氯化镁，选择了前者
温度影响正丁基和哌嗪的加成物杂质，推测体系有氯代正丁烷产生
注意锌试剂的使用量是0.5eq.
此工艺放大到2kg

傅克酰化的研究

使用混合溶剂，其中硝基甲烷的使用不是很好
水解杂质虽然是下一步的产物，但是本步骤的产生会导致收率降低，三氯化铝和温度影响水解杂质11
基于水解杂质的控制，选择能耐受的乙酯，淬灭采用氯化铵水溶液

水解的研究

水解甲酯或者乙酯，策略很多，底物活性是最根本的因素。这个底物采用稀的碳酸钾溶液就可以完成水解反应。

酸胺缩合的研究

最初选择HATU，经过筛选对比，最后还是HATU最好

偶联实验操作

To a solution of iodopyrazine 8 (721 g, 3.5 mol) in THF (8.4 L) at −18 °C was added n-BuMgCl (2 M in THF, 1.75 L, 3.5 mol) over 30−60 min.

While the temperature was maintained at −18 to −20 °C, ZnCl2 (0.5 M in THF, 3.5 L, 1.75 mol) was added over 30−60min, and the mixture was warmed up to 25 °C in 2 h.

Chloroazaindole 1 (210 g, 1.15 mol) and PdCl2(dppf)*CH2Cl2 (100 g, 0.122 mol) were added, and mixture was heated at 58°C for 8 h when HPLC analysis showed >20:1 ratio of the product 7 to the azaindole 2. The reaction mixture was cooled to 0 °C and quenched with NH4Cl (6 N aqueous, 2.5 L). The inorganic salts were filtered off and washed with THF (420 mL).

参考文献

dx.doi.org/10.1021/op400012p | Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 907−914

原料药合成工艺开发

有机合成工艺文献分享和总结；有机合成工艺经验分享和交流；原料药研发的法规指导文件交流

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