引用本文：刘伟,师怡,王晓江,等. SMARCA4蛋白表达缺失性子宫内膜去分化癌/未分化癌的临床病理分析[J]. 中华妇产科杂志,2024,59(11)：856-863.DOI:10.3760/cma.j.cn112141-20240614-00337
DDEC/UDEC是在2006年由Silva等 ［ 6 ］ 首次描述，2020年第5版WHO女性生殖器官肿瘤分类 ［ 1 ］ 将其定义为无明显细胞谱系分化的恶性上皮性肿瘤。当未分化癌伴有子宫内膜样癌G 1或G 2成分时被称为子宫内膜去分化癌 ［ 1 ］ ，少数可合并高级别子宫内膜癌 ［ 7 ］ 。文献报道，在DDEC/UDEC患者中SMARCA4蛋白表达缺失率为15%~46%不等 ［ 4 ， 8 , 9 , 10 ］ ；本研究中，SMARCA4蛋白表达缺失率为21%（10/48）。在本研究的6例SMARCA4蛋白表达缺失的去分化癌患者中，子宫内膜样癌成分中均未见SMARCA4蛋白表达缺失，提示，SMARCA4蛋白缺失可能是子宫内膜癌进展过程中的继发改变，可能与肿瘤去分化有关。DDEC/UDEC具有侵袭性行为，50%的患者确诊时已出现子宫外扩散（Ⅲ、Ⅳ期），预后较差，且对常规放化疗的反应不佳 ［ 11 , 12 ］ 。Coatham等 ［ 13 ］ 研究显示，DDEC/UDEC组织中出现SMARCA4、SMARCB1或ARID1B 3种SWI/SNF缺陷模式中的任何1种，均表现出侵袭性行为，超过50%的患者在最初诊断后2年内死亡。Köbel等 ［ 8 ］ 研究显示，SWI/SNF缺陷患者的1年疾病特定生存率更低（表达缺失患者为4/15、表达正常患者为12/16）。本研究中，SMARCA4表达缺失组DDEC/UDEC患者的2年PFS率和OS率均低于SMARCA4表达正常组，但两组分别比较，差异均无统计学意义（ P均>0.05），这可能与病例数少、随访时间较短等因素有关。
DDEC/UDEC组织中的肿瘤形态常表现为浸润性生长，其中的未分化癌显示为中等大小的圆形或多边形细胞，片状排列，黏附性差，无明显腺样、巢状、小梁状等上皮分化证据，常见肿瘤性坏死以及脉管内癌栓。文献报道，约20%的DDEC/UDEC患者存在横纹肌样细胞 ［ 14 ］ ；本研究中，SMARCA4表达缺失组与表达正常组中部分患者存在横纹肌样细胞（分别占4/10、42%），两组比较，差异无统计学意义（ P=0.810）。鉴别诊断方面，DDEC/UDEC的肿瘤细胞通常至少表达1种上皮性标志物（CK、CK8/18、EMA及PAX8），且一般为局灶阳性，若出现PAX8、ER和（或）PR弥漫性阳性表达，则要考虑到子宫内膜样癌的可能 ［ 2 ］ 。组织切片中若出现腺样结构、巢状以及鳞状分化等特征，提示为子宫内膜样癌，而不是未分化癌。未分化癌常出现Syn灶性阳性，需与子宫内膜神经内分泌癌鉴别，后者通常出现细胞核旁CK点状阳性表达的特征，Syn、CgA、CD 56常阳性表达，而未分化癌中CK等上皮性标志物常表现为散在的肿瘤细胞胞质阳性，且CgA阴性。
关于p53蛋白的表达研究较少。在一项报道中显示，p53在高达47%的SMARCA4表达正常组DDEC/UDEC组织中呈突变型表达，而在SMARCA4表达缺失组中仅5%（1/20）呈突变型表达 ［ 15 ］ 。但本研究中，SMARCA4表达缺失组和表达正常组均可出现p53突变型表达，且两组突变型表达率比较无显著差异（分别为2/10、28%； P=0.929）。Tafe等 ［ 16 ］ 发现，58%的未分化癌存在MMR蛋白表达缺失，绝大多数为MLH1和PMS2蛋白表达缺失；Ramalingam等 ［ 17 ］ 同样发现，50%的DDEC/UDEC患者不表达MLH1和PMS2蛋白；Stewart和Crook ［ 18 ］ 发现，在22例子宫内膜去分化癌中65%有MMR蛋白的异常表达。本研究中，无论SMARCA4表达缺失组还是表达正常组，均存在高比例的MMR蛋白表达缺失（分别为6/10、61%； P=0.762），其中SMARCA4表达缺失组中4/10为MLH1和PMS2蛋白共缺失，与上述文献报道一致。本研究中，SMARCA4表达缺失组中5/10的患者存在PD-L1蛋白阳性表达，这一发现与Sloan等 ［ 19 ］ 和Al-Hussaini等 ［ 20 ］ 报道的PD-L1蛋白阳性表达率类似（分别为4/7和10/15）。以上研究显示，DDEC/UDEC组织中存在高比例的MMR蛋白表达缺失和PD-L1蛋白阳性表达，提示，该类患者可能会从免疫检查点抑制剂，如派姆单抗（pembrolizumab）治疗中获益。
目前，关于DDEC/UDEC分子分型的研究数据有限。本研究显示，19例有分子分型检测结果的DDEC/UDEC患者中，MMR-d型（9例）为最常见的分子亚型；3例POLE突变型患者均为FIGO分期早期（Ⅰ~Ⅱ期），随访期间均未见肿瘤复发。一项纳入了8项DDEC/UDEC研究结果的荟萃分析发现 ［ 21 ］ ，POLE突变型患者中FIGO分期为晚期（Ⅲ~Ⅳ期）的比例明显低于NSMP型和MMR-d型患者（ P=0.003， P=0.008），其预后优于NSMP型（ P=0.007）、MMR-d型（ P=0.011）和p53异常型（ P=0.045）。目前，文献中报道的病例数较少，尚缺乏大样本量的研究数据，未来需要积累更多的病例，进一步探索分子遗传学特征及分子分型的预后价值，以便更好地进行危险度分层和制定管理策略。
综上所述，SMARCA4蛋白表达缺失性DDEC/UDEC具有较高的侵袭性，预后较差。半数存在MMR蛋白表达缺失和PD-L1蛋白阳性表达，提示其可能会从免疫检查点抑制剂治疗中获益。子宫内膜癌分子分型对SMARCA4蛋白表达缺失性DDEC/UDEC可能具有一定的临床价值，但尚需进一步研究予以证实。
