引用本文:谭家余,谭玉玲,杨博,等. FCN基因单核苷酸多态性对汉族孕妇子痫前期易感性的影响[J]. 中华妇产科杂志,2024,59(11):839-847.DOI:10.3760/cma.j.cn112141-20240626-00361
PE是一种严重的妊娠并发症,严重危害母亲和胎儿健康,但其确切的发病机制仍不完全清楚,有研究表明,补体系统中的凝集素通路(lectin complement pathway,LCP)参与了PE的发生发展 [ 3 ] 。LCP由甘露糖结合凝集素(mannose-binding lectin,MBL)或ficolin(ficolin-1、2和3)与3种MBL/ficolin相关丝氨酸蛋白酶所组成的循环复合物,以及非酶小MBL相关蛋白组成。ficolin与MBL的结构非常相似,均为寡聚体形式存在的凝集素分子,ficolin作为模式识别分子,可直接识别N-乙酰葡糖胺(N-acetylglucosamine),继而激活MBL相关丝氨酸蛋白酶(MBL-associated serine protease,MASP)并启动LCP,在天然免疫防御中起非常重要的作用。FCN基因是ficolin的编码基因,FCN1、FCN2和FCN3基因的SNP可能与自身免疫性疾病、细菌感染性疾病、传染病、器官移植和糖尿病等有关 [ 4 ] 。
同样作为LCP的重要成员,MBL已被证实与PE [ 5 ] 和妊娠期糖尿病 [ 6 ] 的发生有关,特别是MBL基因的SNP与PE的易感性有关。但到目前为止,国内外未见FCN基因家族的SNP与PE易感性的相关报道。
1. FCN1基因与PE:ficolin-1在血清中含量较低,其主要表达于肺、脾及单核细胞,具有调理素功能。有研究显示,PE孕妇血清ficolin-1水平低于血压正常的孕妇,但未进一步证实其在PE发病中的作用 [ 3 ] 。本研究发现,与健康孕妇相比,PE孕妇的血清ficolin-1水平显著降低。既往文献报道,FCN1基因的SNP与风湿热 [ 7 ] 、儿童重症肺炎 [ 8 ] 、分枝杆菌感染 [ 9 ] 和肺结核 [ 10 ] 等疾病的发生有关,但未检索到,FCN1基因与PE的相关报道。本研究检测了FCN1基因的8个SNP位点,发现FCN1基因的SNP与PE易感性无关。由于检测的SNP位点只有8个,下一步有必要扩大所检测的SNP位点数。
2. FCN2基因与PE:ficolin-2主要存在于血清中,在肝脏中也有表达,通过LCP激活补体系统起作用。Halmos等 [ 1 ] 通过检测PE孕妇、健康孕妇和健康非妊娠妇女的血浆ficolin-2,发现健康孕妇血浆ficolin-2水平显著低于健康非妊娠妇女,PE孕妇的ficolin-2水平显著低于健康非妊娠妇女和健康孕妇;此外,在正常妊娠的晚期,ficolin-2水平进行性降低,而PE孕妇ficolin-2水平的降低更明显。本研究显示,与健康孕妇相比,PE孕妇的血清ficolin-2水平显著降低,提示,ficolin-2可能在PE的发病中起作用。FCN2基因的SNP与许多疾病的发生有关,包括风湿热 [ 11 ] 、系统性红斑狼疮 [ 12 ] 、早产 [ 13 ] 、间质性肺疾病 [ 14 ] 、急性乙型肝炎 [ 15 ] 等。本研究发现,FCN2基因的SNP与PE的易感性有关,其中,rs7872508位点为GT和TT基因型的PE孕妇血清ficolin-2水平显著降低,rs73664188位点TC基因型的PE孕妇血清ficolin-2水平显著升高。既往研究发现,ficolin-2可以识别特定DNA [ 16 ] 。Halmos等 [ 1 ] 研究发现,健康孕妇和PE孕妇血清ficolin-2水平与游离胎儿DNA和sFlt-1水平均呈显著负相关,提示ficolin-2可能参与滋养层源性物质从母体循环中的清除。因此,可以推测ficolin-2水平的降低不利于释放到母体循环中的凋亡细胞、滋养层细胞碎片(包含游离胎儿DNA和sFlt-1)等“废物”的清除,最终导致PE的发生,而FCN2基因的SNP则影响ficolin-2的血清水平。
3. FCN3基因与PE:ficolin-3主要表达于肝细胞、胆管上皮细胞及Ⅱ型肺泡细胞,有糖类识别、LCP活化和调节吞噬功能等作用。Halmos等 [ 1 ] 发现健康孕妇和健康非妊娠妇女的ficolin-3水平无显著差异;PE孕妇的ficolin-3水平显著低于健康非妊娠妇女和健康孕妇。有研究提示,ficolin-3水平与多种妊娠并发症的发生有关,如妊娠期糖尿病产妇血清中的ficolin-3水平显著升高,推测ficolin-3水平的升高可能是妊娠期糖尿病产妇体内补体系统激活的原因之一 [ 17 ] 。也有研究显示,PE孕妇的血清ficolin-3水平显著低于健康非妊娠妇女和健康孕妇,但在分娩后升高,提出ficolin-3水平低可能是其在凋亡的胎盘中被封存的结果 [ 18 ] 。另有学者研究发现,PE孕妇的血清ficolin-3和MASP-3水平低于血压正常的孕妇,此外,低ficolin-3水平与胎儿生长受限相关,提出ficolin-3和MASP-3可能参与了PE和胎儿生长受限的病理生理变化过程 [ 3 ] 。本研究显示,与健康孕妇相比,PE孕妇血清ficolin-3水平无显著变化,与上述报道不一致。可能是因为本研究的采血时间是孕妇临产前,影响了研究结果。目前研究中报道的与FCN3基因SNP相关的疾病包括风湿热 [ 19 ] 、麻风病 [ 20 ] 等。本研究发现,与对照组孕妇比较,PE孕妇FCN3基因rs3813800位点的基因型分布有显著差异,其余2个位点(rs4494157和rs10794501)无显著差异,但进行Bonferroni校正后,所有位点均无显著差异。因此,ficolin-3是否与PE的发生有关,有待于进一步研究证实。
本研究结果显示,与对照组比较,PE组孕妇的血尿素氮、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、直接胆红素、C反应蛋白、NT-proBNP均有显著差异,符合PE的病理生理变化,也就是说PE对肾、肝、心等器官有影响。本研究相关性分析显示,ficolin-2与NT-proBNP水平呈显著负相关,提示ficolin-2可能参与PE孕妇心功能的损害。
本研究中,PE组孕妇的PlGF水平显著低于对照组孕妇,sFlt-1水平显著高于对照组孕妇,进一步分析发现,ficolin-2水平与PlGF正呈相关,与sFlt-1呈负相关,与国外的相关研究 [ 1 ] 结论相似,这些均提示孕妇血清中sFlt-1与PlGF比例的失衡可能与PE的发生高度相关。有研究者认为,血清sFlt-1与PlGF比例的失衡与孕妇的血压异常、肾功能障碍、内皮功能障碍、滋养层细胞脱落、早产、胎儿生长受限、PE的严重程度和早发PE的发生有关 [ 21 ] 。滋养层细胞凋亡是正常妊娠的特征,但在PE孕妇中明显增强。有学者发现,在PE孕妇的胎盘中,滋养层细胞与ficolin结合而发生凋亡 [ 18 ] 。因此推测,ficolin-2水平的降低可能影响胎盘源性物质从循环中的清除,从而导致全身性内皮功能障碍和PE的发生。有研究表明,sFlt-1在PE的发生过程中的作用可能与磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信号通路有关 [ 22 ] 。ficolin-2是否通过PI3K/Akt通路起作用,值得进一步研究。
本研究初步探讨了汉族孕妇FCN基因的SNP与PE易感性的关系,获得了FCN2基因在汉族PE孕妇及健康孕妇中遗传变异情况的一手资料,发现FCN2基因的SNP可能与PE的易感性有关,并影响血清ficolin-2水平,但仍存在一定的局限性。首先,从遗传学角度来看,有5个位点不符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律,其中,3个位点未检出突变型,rs532781899只分型出野生型GGG,未分型出突变型GG,rs28362807位点的SNP为一个插入序列,均未参与后续的分析,提示样本量可能较小。其次,鉴于孕妇的特殊性,ficolin主要来源于母体还是胎盘,或者两者皆有之,尚不清楚,会影响FCN基因多态性与ficonlin水平相关性的研究结论。最后,血清ficolin水平随孕周的变化而变化,采血时机影响结果的分析。未来的研究中有待细化研究设计、扩大样本量、通过不同孕周采血等方式弥补以上不足,以得到更明确的结论。