肝脏疾病中衰老巨噬细胞和衰老中性粒细胞的研究

学术 2024-12-10 16:42 上海

免疫系统作为机体应对各种内外危机的防火墙，其老化会增加人的死亡率和发病率，尤其是老年人。近年来，免疫细胞衰老在疾病中的作用受到越来越多的关注。抑制免疫细胞衰老已成为延缓衰老的关键靶标。肝脏被认为是重要的免疫器官，具有丰富活跃的天然免疫细胞，其中髓系细胞(巨噬细胞和中性粒细胞)参与各种肝脏疾病的发生。衰老环境会对髓系细胞产生诸多影响，进而影响疾病的进展。文章总结了衰老巨噬细胞和衰老中性粒细胞的特征以及研究现况，以期为治疗肝脏疾病提供针对衰老免疫细胞的新方法。

作者｜刘珍妮^①②，王华^①②†

①安徽医科大学第一附属医院肿瘤科；②安徽医科大学炎症免疫性疾病安徽省实验室

肝病每年会造成200多万人死亡，占全球所有死亡人数的4%，死因大多是肝硬化和肝细胞癌的并发症。导致肝硬化的原因有很多，比如病毒性肝炎、酒精和非酒精性脂肪性肝病等，其中酒精被认为是主要的原因之一^[1]。酒精相关性肝病是世界上最常见的死亡原因之一，与饮酒量直接相关，其中酒精性肝硬化被认为是酒精导致死亡的第二大原因^[2]。根据人类肝纤维化和肝硬化的形成及自然发展史来估算，未来10年到20年中国将可能迎来酒精性肝病(alcoholic liver disease, ALD)、酒精性肝纤维化和肝硬化的发病高峰^[3]。本文中这也是我们主要关注的疾病类型之一。

全球老龄化问题的逐年加重以及现代人对延年益寿的不断追求，均引起了抗衰老研究的热潮。近日，Cell发文首次创造性地提出衰老的12个标志，包括基因组不稳定、端粒损耗、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、大自噬失能、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症和生态失调^[4]，这对我们理解衰老具有重大意义。衰老是一种不可逆的自然过程，也是大多数慢性病的最大风险因素。尽管目前对很多慢性病的研究取得了很大进展，但衰老个体依旧多病缠身。因此近年学术界出现一种全新视角：解决衰老本身。2021年有研究人员在Nature上发文表明，经大量研究证实，衰老的免疫细胞是最危险的一种衰老细胞类型，免疫衰老优先于外周衰老。免疫系统的衰老会导致实体器官的衰老，最终导致全身衰老^[5]。衰老的免疫细胞也成为延缓衰老的关键靶点，因此针对免疫细胞衰老的研究大有可为。

以往对衰老的研究主要着眼于适应性免疫变化，而先天免疫的缺陷也渐渐被重视，因为先天免疫缺陷很可能导致适应性免疫缺陷^[6-9]。先天免疫系统被激活并诱发持续炎症反应是ALD进展的主要因素。肝脏内具有丰富且活跃的天然免疫细胞，包括髓系细胞(巨噬细胞和中性粒细胞)、自然杀伤(NK)细胞和自然杀伤T(NKT)细胞。了解衰老髓系细胞在肝脏中的特点及功能，有助于为肝脏疾病的治疗提供新见解。本文总结了衰老巨噬细胞和衰老中性粒细胞的特点，并介绍了衰老巨噬细胞和衰老中性粒细胞在肝脏疾病中的最新研究。

衰老巨噬细胞

肝脏巨噬细胞是先天免疫细胞，在免疫防御、组织修复及代谢平衡中起关键调节作用^[10]。肝脏中巨噬细胞可以分为肝脏驻留巨噬细胞(Kupffer cells, KCs)和肝损伤时从血液中募集过来的单核巨噬细胞(monocyte-derived macrophages, MDM)。巨噬细胞根据激活途径、细胞表面标志物及其释放的细胞因子可分为两种类型，经典活化(M1)型巨噬细胞和替代活化(M2)型巨噬细胞^[11]。目前报道的M1型巨噬细胞的诱导因子有IFN-γ、LPS、GM-CSF等，其功能包括介导促炎反应、机体受到感染时发生抗菌作用、抑制肿瘤的形成和介导Th1型免疫反应等。M2型巨噬细胞的诱导因子有IL-4、IL-13、IL- 10、M-CSF、TGF-β等，具有介导抑炎反应、参与组织重建、促进肿瘤的形成和介导Th2型免疫应答等功能^[12]。随着科技的发展，传统的M1/M2模式已经不能满足对巨噬细胞的解读，有研究从肝脏微环境、单细胞测序、空间定位及原位动力学研究角度给予巨噬细胞分型以更详细的阐述^[10]。

1.1 衰老巨噬细胞的特征

衰老已被证明会对巨噬细胞产生诸多影响(图1)。巨噬细胞是一组异质性和可塑性细胞，在不同组织、不同细胞和不同疾病中其表型和功能都可能不同。首先，自噬功能障碍是衰老的一大特征，与ATG5和ATG7等自噬基因缺失相关，在小胶质细胞中，TREM2、P2R、SR和TLR等受体也被证明参与自噬过程^[13-15]。自噬缺陷的骨髓来源巨噬细胞表型已被报道与老年人巨噬细胞的表型相似，这可能是由于自噬相关基因的高甲基化^[16]。自噬缺陷还会导致抗原成体能力下降、线粒体代谢改变和促炎因子分泌增加等^[17]，这也是衰老巨噬细胞的一些特征。此外，还包括抵抗病毒感染的能力缺陷、TLR4下调，以及细胞周期检查点抑制剂p16INK4a和p21CIP1的显著上调等^[5,18]。早在20世纪80年代就有报道称老年供体的巨噬细胞抗原呈递能力降低，这与MHCII类分子减少等原因相关^[19-21]。老化巨噬细胞的形态和数量也会发生变化。有文献表明，衰老导致肝脏中M1(CD68)和M2(CD163)巨噬细胞的数量显著增加^[22]。随着年龄增长，小胶质细胞的体积增大，细丝长度减少，同时失去了其均匀的排列，更多地以三个或更多细胞的小胶质细胞簇出现^[23]。

图1 衰老巨噬细胞特征变化

关于衰老巨噬细胞特征的研究得出矛盾性结论的有很多。衰老会导致巨噬细胞极化状态紊乱，来自老年小鼠的巨噬细胞表现出更多促炎或M1基因的表达，但也有研究表明在眼睛衰老巨噬细胞更多表达M2型^[24-27]。有文献表明，与年轻小鼠相比，老年小鼠脂肪组织和肝脏中的巨噬细胞表现出更具促炎性的M1型，而衰老个体骨髓、脾脏、淋巴结、肺和肌肉中免疫抑制性M2 巨噬细胞的数量增加^[9]。近年来的研究几乎认为衰老会损害巨噬细胞的吞噬能力，从而减弱比如巨噬细胞LC3相关吞噬作用对肺炎链球菌的免疫防御^[28]。然而，以往关于衰老对巨噬细胞吞噬作用的影响的报道，既有认为随年龄增长吞噬活性不变的，也有认为增强的^[29-30]。对于吞噬相关的研究还有待进一步完善。

为了维持体内平衡，免疫细胞需要强大的糖酵解和线粒体代谢，以满足对能量和生物合成前体的需求。据报道，衰老巨噬细胞的能量代谢下降，其中包括糖酵解和线粒体氧化磷酸化降低等^[31]。在老化的巨噬细胞和小胶质细胞中，PGE2通过其EP2受体发出信号传导促进葡萄糖螯合成糖原，减少葡萄糖通量和线粒体呼吸^[32]。当然，也有观点认为衰老细胞的代谢反而更活跃^[33]。还有证据显示，巨噬细胞转录组的昼夜节律性和功能随着年龄的增长而受到显著破坏，而KLF4可以作为衰老巨噬细胞中稳态昼夜节律调节的细胞内在调节剂^[34]。

1.2 衰老巨噬细胞在肝脏相关疾病中的作用

炎症已被公认为衰老的内源性因素，衰老细胞分泌的因子，称为衰老相关分泌表型(SASP)，促进慢性炎症，并可诱导正常细胞衰老。同时，慢性炎症加速免疫细胞的衰老，导致免疫功能减弱，无法清除衰老细胞和炎症因子，从而造成炎症和衰老的恶性循环^[31]。肝炎是因病毒、药物、酒精或代谢异常等引起的肝脏炎症改变。肝巨噬细胞是各种类型肝病的关键参与者^[35]。肝损伤激活KCs释放大量促炎细胞因子和趋化因子，例如TNF-α、IFN-γ、MCP-1/CCL2和IL-8等，同时募集外周单核巨噬细胞和其他免疫效应细胞至肝脏。

在无菌性炎症中，衰老损伤巨噬细胞中线粒体自噬活性，线粒体损伤增加会导致衰老巨噬细胞中mtDNA的胞质释放增多，从而激活STING信号和炎症^[36]。cGAS(环GMP-AMP合酶) -STING信号通路已成为感染、肿瘤、炎症和自身免疫性疾病期间炎症的关键介质^[37]。STING信号还被证明在肝缺血和再灌注损伤中与衰老巨噬细胞的胞吐作用和促炎反应相关^[38-39]。因此STING信号可能是靶向衰老巨噬细胞的一个重要靶点。这些研究表明，靶向自噬可以有效调节衰老巨噬细胞的炎症反应。最新的一项研究也证明了这个观点。Liu等人发现衰老通过过度的C/EBPα-BMP9串扰，会加重对乙酰氨基酚诱导的急性肝损伤和炎症，BMP9缺失减少了获得衰老表型的巨噬细胞的数量^[40]。还有研究表明，在衰老过程中自噬缺乏会促进巨噬细胞M1极化^[41]。关于通过调节衰老巨噬细胞极化从而缓解肝损伤也有一些研究。衰老通过抑制TRIB1介导的MEK1-ERK1/2信号诱导巨噬细胞M2极化和抗炎功能，来促进肝脏缺血/再灌注损伤^[42]。M1巨噬细胞促进衰老相关NAFLD/NASH的发展，而M2 KCs促进M1 KCs 的凋亡，减少肝细胞凋亡和脂肪变性，从而缓解非酒精性脂肪性肝病的进展^[43-44]。此外，肠黏膜衰老巨噬细胞减少也会因其Gas 6分泌过少导致肺炎克雷伯菌更容易入侵上皮，随后异位到肝脏^[45]。靶向肝脏衰老巨噬细胞的各种表型特点，比如自噬、极化、代谢等的调节都有可能成为某一肝脏疾病的潜在治疗方法。

肝纤维化是由各种致病因子导致的肝脏病理变化，其表现为肝脏内弥漫性细胞外基质(ECM)过度增生与沉积，肝内结构改变，肝组织生理功能异常，严重情况下会发展形成肝硬化、肝癌，甚至肝功能衰竭^[46]。靶向肝脂质代谢和氧化应激、靶向肝脏炎症和细胞死亡，以及以肝纤维化为靶点是针对肝纤维化不同特征的三大主要策略^[47]。细胞外基质在各种慢性肝病(如病毒性肝炎、酒精性肝病和代谢相关脂肪肝)的进展中积累均能形成肝纤维化^[48]。肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSC)是肝脏中重要的一种非实质细胞，在肝纤维化的发病机制中起核心作用^[49]。但是目前还没有获FDA(美国食品药物管理局)和EMA(欧洲药品管理局)批准的直接治疗肝纤维化的疗法，并且缺乏对酒精性肝纤维化治疗的研究^[50]。在诸多已被揭示的致病因素中，免疫学机制占有重要地位，而免疫细胞及炎性介质在其中发挥的作用引人关注。

巨噬细胞在肝纤维化进展及其消退中具有双重作用^[51]。M1型巨噬细胞可以分泌最有效的促HSC分裂因子的血小板因子(PDGF)，产生TNF-γ、IL-1β等炎症因子，通过NF-κB信号通路激活HSC；表达基质金属蛋白酶(MMP)，促进ECM沉积；吞噬死亡的红细胞，诱导氧化应激和炎症反应，进而激活HSC；其中NLRP3炎症小体被激活，促进ECM沉积；破坏肝脏血管结构，导致局部缺氧，进而触发纤维化。M2型巨噬细胞可以通过招募、激活单核细胞来源的巨噬细胞和自然杀伤细胞促进HSC凋亡；上调MMP(比如MMP1和MMP13)表达，平衡MMP和组织金属蛋白酶抑制因子(TIMP)，降解ECM；吞噬损伤的肝细胞，减轻炎症反应，进而抑制肝纤维化；分泌肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)，诱导HSC凋亡^[52]。除了KCs以外，肝脏MDM浸润也会对肝纤维化产生影响。Ly6Chi 巨噬细胞具有炎性，在肝损伤早期可以通过趋化因子配体2(CCL2)/CCR2轴被募集到损伤部位，同时释放TGF-β、IL-1β和PDGF等作用于HSC，导致活化HSC (activated HSC, aHSC)的生成。Ly6C^lo巨噬细胞一方面可以提高MMP(如MMP2、MMP13)表达水平，导致ECM降解，另一方面可以降低促炎因子水平，导致HSC的衰老和死亡。

近日，在中国60余个课题组联合发布的关于“衰老标志物”的综述中，肝纤维化增加被列入肝脏衰老的生物标志物之一^[53]。研究表明，衰老巨噬细胞减少了增殖，提高了衰老相关的β-半乳糖苷酶(SA-β-Gal)活性，增加了SASP的mRNA表达，并有助于衰老疾病的发展，如纤维化^[54-55]。KCs和MDM已被确定为肝脏炎症的关键调节因子，也是肝纤维化进展或消退的“关键调控者”。近期发表在Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology上的文章也强调了免疫细胞在肝纤维化中对HSC的重要调节作用^[56]。越来越多的研究表明，巨噬细胞在肝纤维化逆转中有着至关重要的作用，巨噬细胞治疗是目前研究最广泛且被多数研究者认为具有发展前景的逆转肝纤维化的方式。然而，巨噬细胞在酒精性肝纤维化中的作用仍需要进一步探索。

慢性肝损伤早期阶段老年肝脏中促纤维化巨噬细胞的数量较年轻肝脏中更多；慢性肝损伤后期老年肝脏中促纤维溶解巨噬细胞的数量较少，纤维溶解减少，纤维化加重^[57]。近期研究发现急慢性肝损伤时肝内巨噬细胞FSTL1表达升高，且与胞内PKM2结合，重编巨噬细胞功能，诱导M1极化，促进炎症反应，加速肝纤维化的进展^[58]。这被认为是巨噬细胞促进肝纤维化新的免疫学机制。此外，最新研究标明在脾脏中一群以CD11b⁺CD43^hiLy6C^lo为标记的脾源性单核细胞(sM-1)被招募至纤维化肝脏，在肝脏微环境下转变为巨噬细胞，活化肝星状细胞，从而加剧肝纤维化^[59]。由此可见，靶向巨噬细胞以调节肝纤维化的发生发展是非常具有研究意义的。

肿瘤相关巨噬细胞( tumor associated macrophages, TAM)是肿瘤组成的重要成分，在肿瘤免疫逃逸、肿瘤细胞恶性转化、肿瘤血管生成等过程中发挥了重要作用。巨噬细胞可以直接识别和清除肿瘤细胞，也可以招募和活化T细胞参与肿瘤细胞的免疫响应，又会在局部组织产生大量活性氧和活性氮。导致DNA损伤及基因组不稳定，损伤组织细胞，损伤的组织细胞刺激巨噬细胞不断产生各类生长因子，使细胞增殖异常活跃^[60]。研究表明TAM的表型主要是M2型，起到促进肿瘤生长、加速肿瘤转移的作用^[61]。衰老已被认为是肝细胞癌的一个高危因素^[62-63]。C1q抑制剂阻断β-catenin信号通路抑制HPCs和HCC的机制已在慢性肝炎患者中被验证^[64]。目前关于衰老巨噬细胞在肝细胞癌中的作用研究较少，还有待进一步探究。

1.3 衰老巨噬细胞在其他疾病中的作用

近期，衰老巨噬细胞在各种疾病中的作用引起了众多研究者的关注，涉及神经、骨、肺和牙齿等。2021年Minhas等报道重新启动衰老巨噬细胞的葡萄糖代谢可以恢复老年小鼠的认知能力，近来靶向免疫细胞代谢缓解疾病也颇受欢迎^[32]。Su等报道衰老巨噬细胞可能是预防和治疗放射诱发的肺纤维化的靶标^[54]。Geng等用槲皮素来降低SASP的表达，包括促炎因子IL-1α、IL-6、TNF-α、TGF-β1和基质金属蛋白酶(如MMP2、MMP9和MMP12)，抑制巨噬细胞衰老，从而减轻暴露于二氧化硅的小鼠的肺纤维化^[65]。最新发表在Cancer cell上的研究成果表明，衰老的巨噬细胞在衰老的肺部积聚，并通过抑制细胞毒性T细胞的积聚促进KRAS驱动的肺部肿瘤发生^[66]。靶向清除衰老巨噬细胞能够促进免疫检测并减少肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤的进展^[67]。由此可见，衰老巨噬细胞在癌症中也具有重要作用。随着年龄的增长，衰老的免疫细胞在骨髓中积聚并分泌高钙素，巨噬细胞中颗粒钙蛋白(GCA)缺失的小鼠表现出骨骼老化延迟，但实验未在衰老巨噬细胞中单独提高GCA的表达，还需后续进一步验证^[68]。最近淫羊藿苷已被证明可以通过激活自噬，对骨髓中存在的衰老巨噬细胞产生显著的抗炎作用，使衰老的骨髓间充质干细胞的成骨恢复活力，从而减轻骨质疏松小鼠的骨丢失^[69]。研究也为骨质疏松症和多种年龄相关疾病，如肿瘤发生、代谢紊乱和组织再生等提供新的治疗策略。

衰老中性粒细胞

中性粒细胞是人体内数量最庞大的天然免疫细胞，也是外周血白细胞中最丰富的细胞，来源于骨髓的造血干细胞。在骨髓中，60%的祖细胞分化为中性粒细胞。在成熟后期，中性粒细胞逐渐表达CXCR2、G-CSFR或toll样受体，这些受体对炎症信号作出反应，并协助中性粒细胞迁移到血液中^[70]。在血液中，中性粒细胞的特点是高表达CXCR2和低表达CXCR4，这有利于它们浸润到炎症部位。在肝损伤过程中，中性粒细胞从外周血迁移到肝组织中，它们可以通过吞噬作用迅速杀死病原体，也可以通过释放其强大的抗菌武器库来保护宿主，其中包括颗粒酶、蛋白质、氧化剂以及中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps, NETs)^[64]。肝脏受损时，中性粒细胞经常被派往受损的肝脏，作为抵御肝细胞凋亡的第一道防线。中性粒细胞的寿命很短，不发挥作用时可以存活几天，在战斗状态只能活几个小时，一般完成任务后大部分会直接程序性死亡，只有小部分完整的中性粒细胞返回脉管系统。虽然中性粒细胞通常寿命较短，但对宿主生理状态的变化特别敏感，包括组织环境、昼夜节律、性别和年龄。中性粒细胞计数、表型和功能的衰老强烈影响，被认为在衰老相关病理学中起着核心作用^[71]。

2.1 衰老中性粒细胞的特征

有研究表明，衰老中性粒细胞较小，含颗粒较少，并且呈颗粒状多小叶核^[72]。有文献报道称随年龄增长，骨髓中中性粒细胞祖细胞的数量无明显变化，然而近些年的研究认为中性粒细胞的数量随衰老而增加，并且中性粒细胞的数量增高被认为是年老虚弱的原因之一^[73-75]。同时有研究表明，在衰老肝脏中中性粒细胞数量是增高的^[76]。中性粒细胞免疫衰老后趋化能力降低，这与增强的基线磷酸肌醇3激酶(PI3K)信号传导有关，靶向PI3Kγ或PI3Kδ可以恢复其迁移精确性^[77-78]。最近，研究发现老年小鼠的中性粒细胞黏附在发炎组织中的血管内皮上，表现出高频率的反向跨内皮迁移(rTEM)，经历rTEM的中性粒细胞重新进入循环并播散到肺部使疾病加重，而rTEM则是由位于内皮细胞(EC)连接处的肥大细胞中趋化因子CXCL1驱动的^[79]。CXCL1还可以将中性粒细胞吸引到老年小鼠的肝脏，在那里产生ROS并引发组织衰老和炎症^[76]。中性粒细胞会被趋化因子激活，在β2整合素中呈现高亲和力状态，整合素与血管内皮细胞表面的配体黏附分子(ICAM)-1结合导致其牢固黏附，免疫衰老后，中性粒细胞的黏附显著高于对照组，这可能与CD11b增高有关^[80-81]。参与吞噬功能的肌动蛋白、微管蛋白、肌球蛋白减少及特征性Fc受体(CD16)的减少，导致吞噬能力明显降低^[82-83]。比如老年人的中性粒细胞对肺炎链球菌吞噬作用降低，同时杀死并吞噬微生物的能力也下降^[84-85]。据报道，在严重感染时，中性粒细胞对粒细胞/ 巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)反应迟钝，凋亡增加，同时衰老还会激活caspase3、8介导的线粒体凋亡等通路，促进其凋亡^{[80, 86]}。此外，转录组学分析也显示，与新鲜中性粒细胞相比，衰老中性粒细胞中与细胞活化、微生物检测、黏附、迁移和细胞死亡相关的信号传导被改变^[87]。NETs的异常释放也是中性粒细胞免疫衰老的一种表现(图2)。关于NETs的研究近年来也层出不穷。

图2 衰老中性粒细胞特征改变

NETs是由活化的中性粒细胞分泌，由DNA 纤维、组蛋白和抗菌蛋白组成的网状结构，负责捕获和杀死细胞外病原体，在抗菌防御中发挥保护作用^[88]。中性粒细胞形成NETs的途径包括自杀式NETosis (suicidal NETosis)和生命NETosis (vital NETosis)。suicidal NETosis状态意味着中性粒细胞的细胞死亡，而vital NETosis则保留了活的中性粒细胞功能^[89]。中性粒细胞NETs通过捕获和杀死病原体以实现机体防御。然而，感染期间过度的NETs释放会造成组织损伤，持续的中性粒细胞积聚和NETs释放也是一些慢性炎症疾病的特征^[90]。有研究表明，在老年受试者中观察到NETs的产生量高于成年人的情况，但这些NETs显示出杀菌能力和人类自发永生化角质形成细胞(HaCaT)增殖刺激降低^[91]。这个观察结果与Tseng等人获得的结果形成鲜明对比^[92]。老年小鼠中性粒细胞较低的自噬水平被认为是NETs 形成减少的原因^[93]。这些结果存在一定争议，可见目前对NETs还研究不足。

中性粒细胞存在于多种组织中，并且在循环中会自发改变其表型。大量研究证实中性粒细胞在不同组织中确实具有不同表型，其中有一些表型具有衰老中性粒细胞的特性。比如：脾脏中显示CD62L^loCD11b^hiICAM-1^hi表型的中性粒细胞，有产生NET的趋势^[8]；前列腺中显示CD11b⁺Ly6G⁺Ly6C^lo表型的中性粒细胞，具有更强的免疫抑制活性和促肿瘤的特点^[94]；血管中CD49d^hiCXCR4^hi表型的中性粒细胞，可以促进肿瘤的血管生成^[95]；肺中通过表达CXCR4和内皮细胞介导的CXCL12信号的中性粒细胞，黏附在血管腔(即边缘化)和间质间隙中，表现出较差的迁移性等^[96-97]。这些实验结果均表明中性粒细胞具有非常多的表型和功能异质性，目前关于中性粒细胞在不同组织和不同疾病中如何变化为各种表型以及发挥什么作用我们还知之甚少，仍有一个巨大的未知领域等待着我们不断去探索。

2.2 衰老中性粒细胞在肝脏疾病中的作用

在急性炎症中，中性粒细胞发挥至关重要的作用，由它决定是通过招募额外的免疫细胞来维持还是通过启动消退阶段来停止炎症^[98-99]。酒精性肝病是长期过量饮酒所致的肝脏疾病，也是肝病死亡的主要原因之一，主要包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎(alcoholic hepatitis, AH)、酒精性肝纤维化硬化、肝细胞癌四种主要病理类型^[100-101]。研究表明65岁及以上人口的饮酒量正在增加，并且这一人群的规模正在迅速扩大，再加上新陈代谢改变、烟草和非法药物使用，以及老年人本身的慢性低度炎症状态，都使得ALD加重^[102-104]。中性粒细胞浸润被认为是ALD发生的关键机制^[105]。酒精性肝炎的存在和循环与肝中性粒细胞数量增加密切相关^[106]。miR-223是中性粒细胞中含量最高的miRNA，SIRT1 (sirtuin 1)是控制miR-223表达的基因。在老年小鼠中，中性粒细胞中的SIRT1和miR-223的减少会导致炎症介质和ROS的增加，进而加重酒精性肝损伤^[107]。

中性粒细胞浸润可以在所有类型的慢性肝病中观察到。中性粒细胞衍生的IL-17A被认为是肝纤维化/肝硬化发展的驱动力^[108]。炎症细胞因子的产生和促纤维化基因的表达依赖于IL-17A，IL-17A也可以直接激活表达IL-17A受体的HSC，使其释放TGF-β，导致1型胶原沉积，进而加重纤维化^[109]。过氧化物酶(MPO)诱导的氧化应激会直接激活HSC并且上调纤维化相关基因，同时活化的HSC可以分泌粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和IL-15抑制中性粒细胞的凋亡，中性粒细胞和HSC之间的相互作用会形成正反馈^[110]。颗粒蛋白有助于中性粒细胞介导的纤维化的发生和发展，中性粒细胞衍生的人中性粒细胞肽(HNP)-1可以通过诱导肝星状细胞增殖来增强脂肪肝的肝纤维化^[111]。此外，中性粒细胞可以通过调节巨噬细胞的表型，间接调节肝纤维化的发生。miR-223作为中性粒细胞中含量最高的miRNA，已被确定为一种新的、潜在的抗纤维化靶标^[112]。

苏格兰邓迪大学的研究人员通过分析200万例18~70岁癌症患者的数据发现，中性粒细胞免疫衰老是导致癌症病发的主要原因^[113]。中性粒细胞免疫衰老、功能下降，导致释放NETs能力的异常，这可能是老年个体肿瘤易感性增加的重要原因。但是关于老化中性粒细胞在肝细胞癌中的作用还少有研究。有研究表明，衰老肝癌细胞分泌组可以通过非炎症型M2巨噬细胞极化和调节中性粒细胞陷阱，进而影响肿瘤微环境^[114]。

2.3 衰老中性粒细胞在其他疾病中的作用

近日，Andrea Alimonti团队研究发现前列腺癌细胞可通过分泌载脂蛋白E(APOE)促进TREM2⁺免疫抑制性中性粒细胞衰老，并且APOE/TREM2轴与前列腺癌患者不良预后相关，特异性消除衰老的免疫抑制性中性粒细胞可改善治疗效果^[94]。这揭示了肿瘤免疫逃逸的新机制，也为衰老中性粒细胞的靶向治疗开辟了一个新的场景。此外，衰老中性粒细胞的价值还在治疗乳腺癌耐药、肺转移以及向骨髓微环境中递送其他治疗物质中被发现^[115-117]。先前的报道也显示中性粒细胞免疫衰老与多种疾病相关，比如在糖尿病中，中性粒细胞衰老会表现出类似胰岛素抵抗的状态^[118]。肺部感染时，中性粒细胞迁移能力受损导致老年患者肺炎链球菌易感性增加^[78]。中性粒细胞免疫衰老时，CD11b和TNF-α的上调会参与退行性疾病的发生，吞噬能力还与精神性疾病密切相关^[119-120]。关于衰老中性粒细胞中NETs的作用也有报道，老年个体由线粒体氧化应激介导的7-酮基胆固醇上调导致的NETs含量异常，会增加衰老个体罹患高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化的风险，还包括心肌梗死和卒中等^[71]。免疫系统会随着年龄的增长而退化，可见老年小鼠肝脏中衰老的中性粒细胞可能在肝脏疾病中具有重要作用，这些有待进一步的探究。

总结和展望

近年来越来越多的目光聚集在抗衰老的研究上，其中抗免疫细胞衰老是一个有趣的着手点。免疫衰老的过程会受到衰老、慢性炎症和微环境变化等因素控制。肝脏免疫微环境复杂且多变，免疫细胞通过多样化和复杂的细胞因子网络在微环境中相互作用，也与其他基质细胞相互作用，最终影响疾病的发生。此过程涉及巨噬细胞、中性粒细胞、肝星状细胞和肝窦内皮细胞等^[121-123]。靶向免疫细胞代谢调节肝脏疾病的研究近来也成为一个有潜力的治疗方向，比如靶向巨噬细胞的糖代谢、脂肪酸合成和胆汁酸等^[124-126]。尽管这方面的研究取得了许多进展，但仍需要对肝脏免疫微环境进行更好的分子和细胞表征，尤其是衰老免疫细胞表型复杂多样。目前关于免疫衰老的研究还比较少，尤其是针对衰老的中性粒细胞，识别特定的免疫衰老细胞的表型有助于理解这些细胞在特定组织和疾病中的特殊功能，比如巨噬细胞和中性粒细胞根据其表型不同在肝纤维化中会发挥不同的作用。此外，肝脏疾病中其他低丰度的骨髓细胞(如树突状细胞等)的作用也有待进一步研究。

目前临床上针对免疫系统衰老的疗法大概分为三类，针对衰老巨噬细胞和中性粒细胞吞噬能力降低的Senolytic疗法、热量限制疗法和微生物治疗，但是对其疗效和机制的研究还不全面^[66]。此外，肝脏疾病中衰老免疫细胞作用的研究还涉及动物模型这个难题，有些疾病在小鼠体内建立模型并不适用于人类，比如酒精性肝纤维化模型，如何建立免疫年龄和时间序列之间更有说服力的体内衰老模型也有待探讨^[127-128]。因此，迫切需要更深入地了解免疫细胞衰老的机制。在未来，通过提高衰老免疫细胞活性、注射活性免疫细胞或者回输改造后的免疫细胞从而延长人的平均寿命也是可以期待的。临床通过靶向衰老免疫细胞调节各种肝脏疾病还有很长的路要走。

参考文献

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本文刊载于《自然杂志》2024年第5期

DOI：10.3969/j.issn.0253-9608.2024.01.015

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