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I型组蛋白去乙酰化酶复合物结构生物学研究进展

学术 2024-07-29 07:12 上海

摘要

I型组蛋白去乙酰化酶复合物是从酵母到人所有真核生物中都保守的依赖于锌离子的组蛋白修饰酶。酿酒酵母Rpd3S和裂殖酵母来源同系物Clr6S包含多个亚基，可以被甲基化修饰的组蛋白H3第36位赖氨酸招募到相关核小体位点，随后对组蛋白H3和H4上的乙酰化修饰位点进行去除，以防止隐匿转录的发生。文章总结了近期关于I型组蛋白去乙酰化酶复合物结构生物学及生化方面的研究进展，对I型组蛋白去乙酰化酶复合物识别核小体底物并对其乙酰化位点进行特异性去除的分子机制进行了讨论。

作者｜王雁南，王晓，张贺桥

上海科技大学免疫化学研究所

1 组蛋白翻译后修饰

不同于原核生物，真核生物遗传物质的基本组成单位是核小体(nucleosome)。真核生物基因组在核小体基础上层层压缩，最终被压缩在微米级别的细胞核中。核小体这种特殊的组装方式是由Roger D. Kornberg于1974年发现的。两个拷贝的组蛋白H2A、H2B、H3和H4组成了一个组蛋白八聚体，随后大约147 bp的DNA缠绕其上约1.7圈形成核小体^[1]。研究表明，组蛋白氨基端尾巴含有多个携带正电荷的氨基酸如赖氨酸和精氨酸，而这些氨基酸容易被细胞内多种组蛋白修饰酶进行共价修饰。当组蛋白氨基端尾巴未被修饰时带正电，可以与核小体DNA(nucleosomal DNA)和邻近的核小体发生静电相互作用，使周围形成致密的染色质结构^[2-3]。组蛋白H3和H4氨基端尾巴容易发生多种翻译后修饰(post-translational modification, PTM)，如甲基化、乙酰化、泛素化、磷酸化以及其他多种新型共价修饰，而这些翻译后修饰同时也是可以被去除的^[4]。换句话说，这些表观遗传修饰通常情况下是可逆并且被动态调控的。组蛋白翻译后修饰最终会对下游基因转录产生不同的效应。一般来说，可以中和赖氨酸的翻译后修饰会减弱组蛋白尾巴与DNA的结合，使染色质变得松散，有利于基因转录的发生。相反，这些相关修饰的去除则可以抑制转录^[4-5]。其中组蛋白甲基化修饰更为复杂一些，H3K4、H3K36、H3K79的甲基化修饰通常会激活相关基因转录，而H3K9和H3K27的甲基化修饰通常与转录抑制活动相关^[6]。

2 组蛋白乙酰化及去乙酰化修饰

组蛋白乙酰化和去乙酰化修饰的发现被认为是表观遗传学的开端。1996年，洛克菲勒大学C. David Allis课题组报道了来自嗜热四膜虫(Tetrahymena)的GCN5蛋白具有组蛋白乙酰化修饰活性^[7]。与此同时，Michael Grunstein课题组报告了酵母中组蛋白去乙酰化酶Rpd3^[8-9]。随后多种组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferase, HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDAC)被发现和报道。大量的生物化学研究表明，组蛋白H3和H4氨基端特定赖氨酸位点的乙酰化修饰由组蛋白乙酰转移酶完成，而细胞核内的组蛋白去乙酰化酶则可以将这些乙酰化修饰去除^[10-13]。真核生物组蛋白去乙酰化酶根据其表达部位及辅因子的不同被分为四类：第一类HDAC是锌离子依赖的酶；第二类和第四类HDAC表达部位更广泛，可以在细胞核、细胞质、线粒体中表达；第三类HDAC是活性依赖于辅因子NAD的酶^[14]。真核生物乙酰化水平是受到精密调控的，哺乳动物细胞中乙酰化水平的异常会导致多种疾病甚至癌症的发生。人源组蛋白去乙酰化酶HDAC抑制剂的开发和优化目前是很多国际和国内生物制药公司重要的研发方向之一，其抑制剂具有抗肿瘤等重要临床应用价值^[15]。

3 Rpd3/Clr6 HDAC复合物

Rpd3是最早于1996年被发现的具有去除组蛋白尾巴乙酰化修饰的酶。RPD3(reduced potassium dependency 3)基因缺失会促进相关基因的表达，因此，Rpd3及其信号通路被认为可以抑制基因表达，是典型的基因表达抑制子^[8-9]。基因转录是被严格调控的。以核小体为模板的基因转录发生后，染色质构象呈开放的状态。少数情况下，开放的染色质结构会导致基因在开放阅读框(ORF)中间区域被起始转录，这种现象被称为隐匿转录(cryptic transcription)^[16]。隐匿转录的发生会导致真核生物产生一些异常的转录产物，对细胞的正常生命活动产生不好的影响。为了阻止对细胞有害的隐匿转录的发生，真核生物进化出一种可以抑制异常转录的机制。后续的研究表明：在转录延伸阶段，组蛋白甲基转移酶SET2会甲基化修饰组蛋白H3上的第36位赖氨酸(H3K36)，而被修饰的H3K36会招募Rpd3复合物到相关的核小体位点，对邻近的乙酰化位点进行去除，使核小体重新恢复紧密构象，导致基因转录机器不容易靠近核小体模板，从而抑制隐匿转录的发生^[17-18]。

研究发现：酵母Rpd3去乙酰化酶作用于DNA结合蛋白Ume6的上游，对于Ume6在减数分裂过程中抑制一系列基因表达这一生物学过程是至关重要的^[19]。酵母Rpd3在哺乳动物细胞中的同系物是HDAC1和HDAC2，它们同属于第一类(Rpd3-like) HDAC家族。HDAC1和HDAC2在哺乳动物细胞中会与Sin3A和Sin3B亚基及其他亚基分别组成SIN3A和SIN3B复合物^[20]，分别对应于酵母Rpd3L和Rpd3S复合物^[17-18]。酿酒酵母(S. cerevisiae) Rpd3S复合物包含Rpd3、Sin3、Rco1、Ume1及Eaf3五种不同的亚基，分子量达400 kDa。而酵母Rpd3L复合物更复杂一些，包含了11种不同的亚基。Rpd3S和Rpd3L共享了3个亚基，分别是Rpd3、Sin3、Ume1^[17-18]。研究表明这3种亚基组成了Rpd3S和Rpd3L的结构框架，而其中Rpd3是具有催化活性的关键亚基。Ume1是一个包含WD40结构域的亚基。Eaf3的氨基端包含一个克罗莫(Chromo)结构域，可以结合核小体，而其羧基端包含一个MRG结构域(与MRG15同源)。Rpd3S复合物中Rco1-PHD (plant homeodomain)结构域与Eaf3克罗莫结构域协同作用，共同决定了Rpd3S对于其H3K36me核小体底物的结合，并赋予其底物结合的特异性^[21]。Rpd3S复合物更倾向于结合双核小体(di-nucleosome)，双核小体底物增强了Rpd3S对于其中任意一个单核小体底物的去乙酰化反应活性^[22]。

酿酒酵母Rpd3S被鉴定出来以后，研究人员在另一生物学常用模式生物裂殖酵母(S. pombe)中也鉴定到了Rpd3S同源蛋白复合物，即Clr6 HDAC(以下统称Clr6S)复合物^[23]。裂殖酵母Clr6与Rpd3同源，是Clr6S复合物的催化亚基，也包含锌离子结合位点。但是与酿酒酵母Rpd3S不同的是，Clr6S包含6个亚基：Clr6(Rpd3同源)、Pst2(Sin3同源)、Cph1(可能与Rco1同源)、Cph2(Rco1同源)、Prw1(Ume1同源)和Alp13(Eaf3同源)。裂殖酵母中同样存在另一含有Clr6-Pst-Prw1的复合物——Clr6L(Rpd3L)复合物，其包含约11种亚基^[23]。

4 I型HDAC复合物结构生物学研究进展

过去20年，得益于结构生物学的快速发展，I型HDAC复合物结构方面研究也取得了一些进展，且主要集中在Rpd3人源同系物HDAC单个蛋白上。Rpd3人源同系物为HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8^[14]。但是研究表明HDAC6等多个人源HDAC蛋白与HDAC1、HDAC2、HDAC8等结构高度相似。单独HDAC1、HDAC2、HDAC6、HDAC8及其与一系列抑制剂复合物的晶体结构相继被报道^[24-27](图1)。HDAC1、HDAC2、HDAC6、HDAC8都采取了一种经典的精氨酸酶-去乙酰化酶折叠模式，即7～8个同向β-折叠组成一个β-片层核心，然后周围环绕约13个α螺旋^[24-27]。

图1 2023年以前被解析的HDAC相关亚基及亚复合物晶体或电镜结构

人源HDAC1、HDAC2可以与其他亚基组成NuRD、SIN3A、SIN3B、MiDAC及CoREST等转录抑制或转录共抑制复合物。HDAC3则可以与MTA1等亚基组成SMRT/NCoR复合物，抑制相关基因表达^[28]。因包含典型的HDAC亚基，上述复合物均具有组蛋白去乙酰化酶活性。MiDAC亚复合物(HDAC1-DNTTIP1-MIDEAS)中等分辨率(4.5 Å, 1 Å=10^-10 m)冷冻电镜结构于2020年被报道，为我们初步揭示了包含HDAC1在内的MiDAC亚复合物结构框架。功能实验显示MiDAC对于晚期胚胎发生具有关键作用，并且MiDAC敲除后会导致有丝分裂过程中染色体的错误分配^[29]。NuRD是哺乳动物细胞中相对被研究较多的转录抑制复合物，其亚基HDAC1及HDAC2分别与MTA1结合的复合物晶体结构相继被报道^[30-32](图1)。有意思的是，这些结构(包括MiDAC)中均被发现结合了磷酸肌醇类小分子D-肌醇-1,4,5,6-四磷酸盐(Ins(1,4,5,6)P4)。Ins(1,4,5,6)P4结合在HDAC1催化亚基与MTA1的SANT结构域相互作用界面处。生物化学实验表明Ins(1,4,5,6)P4可以增强HDAC1催化活性，表明Ins(1,4,5,6)P4在I型组蛋白去乙酰化酶复合物中可能起到了增强催化活性的作用^[30-32]。

综上所述，I型HDAC复合物单独亚基及亚复合物结构生物学取得了一些进展，但是HDAC完整复合物的高分辨率结构始终没有被揭示。得益于冷冻电镜技术尤其是单颗粒重构(single particle reconstruction)技术的进步，2023年，酿酒酵母Rpd3S、裂殖酵母Clr6S、人源SIN3B、酿酒酵母Rpd3L等完整复合物高分辨率冷冻电镜结构几乎同时被报道^[33-42]，为我们理解I型HDAC复合物组装、识别和催化乙酰化核小体底物的分子机制提供了重要的结构基础。

4.1 Clr6S冷冻电镜结构

西湖大学生命科学学院王程程/占谢超团队于2023年4月在Cell Discovery期刊报道了裂殖酵母来源I型Clr6 HDAC(Clr6S复合物)冷冻电镜结构^[33]。与此同时，我们团队(上海科技大学免疫化学研究所张贺桥/Roger Kornberg团队)关于Clr6S冷冻电镜结构的独立研究，于2023年7月在《美国国家科学院院刊》(PNAS)发表^[34]。两项研究均通过冷冻电镜单颗粒重构技术得到了高分辨率的Clr6S结构，不同的是：前项研究采用了内源蛋白提取的方法，即改造裂殖酵母基因组序列(人为加入可以用于后续蛋白纯化的标签序列)而后提取酵母内源Clr6S复合物样品；而后项研究采取了重组表达方法，即在昆虫表达系统中外源表达Clr6S六个亚基使其组装成完整复合物并用于后续纯化的技术路线。虽然蛋白样品提取方法不同，但是两项研究得到的蛋白样品纯度和均一性均足够用于后续冷冻电镜实验。

两个团队独立报道的Clr6S结构几乎一模一样，均揭示了完整复合物组装的分子细节，观察到了所有六种亚基的分子结构 (图2(a))。结构显示Clr6S有两个包含克罗莫结构域的亚基Alp13，而Pst2、Clr6和Prw1存在不依赖于其他亚基的直接相互作用，组成了复合物的结构框架。Pst2和Cph2作为多结构域蛋白共同组成了Clr6S复合物的结构骨架，在复合物中起到支撑其他亚基的作用。Prw1作为一个包含WD40结构域的蛋白，独自与Pst2的羧基端结构域直接相互作用，而不参与与其他亚基的相互作用。因此，Prw1相对较为灵活，分辨率较低。两项研究均未观测到Alp13亚基的克罗莫结构域，提示克罗莫结构域相对于复合物核心部分较为灵活(图2(b))。这种灵活性也许是为了方便其与核小体底物相互作用(后续Rpd3S的冷冻电镜结构研究也证实了这一点，见下述讨论)。

我们团队同时建立了体外去乙酰化反应体系。利用这个反应体系，我们鉴定并证明了一个位于催化亚基Clr6活性中心附近、来源于Pst2的环结构(被命名为“active center loop”，也就是“活性中心环”)，对于Clr6S复合物发挥去乙酰化酶活性至关重要：截掉该“环”后，Clr6S对于乙酰化核小体底物的催化活性明显降低^[34]。结合之前单独HDAC的晶体结构研究，我们提出并完善了Clr6S催化核小体底物去乙酰化反应的分子机制^[34]。尤其值得注意的是，我们提出的“活性中心环”通过稳定底物中的乙酰化组蛋白尾巴的方式来增强催化亚基催化活性的可能性，也与另一项几乎同时发表的关于人源SIN3B复合物结构及功能研究得到的结论一致^[35] (图2(c))。如前所述，SIN3B是哺乳动物细胞中与酿酒酵母Rpd3S及裂殖酵母Clr6S同源的I型HDAC复合物。结构显示SIN3B包含HDAC2(Clr6及Rpd3同源)、Sin3B(Pst2及Sin3同源)、MORF4L1、PHF12四个亚基 (图2(c))，通过结构比对我们发现SIN3B解析出来的这部分结构虽然只是一小部分，但是与Clr6S的Pst2-Clr6-Cph2部分重叠很好(图2(d))。该结构研究同样发现位于SIN3B蛋白上的一段“环”(被称为“gate loop”)对于HDAC稳定其乙酰化底物并进一步增强其活性具有重要作用^[35](图2(d))，这一结论与我们关于Clr6S的结构及生化研究得出的结论不谋而合，提示了物种进化上的保守性。MORF4L1被解析的结构与裂殖酵母中的Alp13亚基的MRG结构域相似，并且它们各自与催化亚基的结合位置也重合，提示它们可能是不同物种的同系物。MORF4L1、HDAC2、SIN3B在复合物中的相对位置及各自之间相互作用方式与Clr6S复合物中的Alp13-Clr6-Pst2部分类似。这也说明尽管物种不同，但是真核生物在某些重要的生命活动过程中采取了相似甚至相同的分子机制。

我们同时报道了Clr6S与H3K36me3修饰的核小体底物的复合物电镜重构图，揭示了Clr6S-核小体三个可能的相互作用界面：克罗莫结构域与核小体相互作用界面、Cph2的PHD结构域与核小体相互作用界面、Pst2的ARM结构域与核小体底物的相互作用界面。这些发现都在Rpd3S-核小体复合物结构中得到验证(见下面讨论)。

图2 裂殖酵母Clr6S冷冻电镜结构。(a) 不同团队解析的Clr6S冷冻电镜结构对比，不同颜色代表不同团队解析的结构；(b) Clr6S冷冻电镜结构，不同亚基分别用不同颜色显示；(c) 人源SIN3B冷冻电镜结构(PDB: 8C60)；(d) Clr6S与SIN3B整体结构及“活性中心环”构象对比

4.2 Rpd3S冷冻电镜结构

几乎同一时间，酿酒酵母Rpd3S与核小体复合物的高分辨率冷冻电镜结构也被国内外几个不同的课题组报道，分别来自清华大学李海涛课题组^[36]、哈佛大学Lucas Farnung课题组^[38]、中国科学院广州生物医药与健康研究院何俊课题组^[37]、浙江大学王海波课题组^[41]以及中国科技大学蔡刚课题组^[42]。这些结构及得到的结论比较相似，因此接下来主要以李海涛课题组在Nature上报道的Rpd3S-核小体结构为例进行讨论。

冷冻电镜结构显示酿酒酵母Rpd3S与裂殖酵母Clr6S基本相似，已用冷冻电镜解析的Rpd3S是Clr6S的一部分(图3(a))。Rpd3S复合物结构包括Sin3、Rpd3、两个拷贝的Rco1亚基(Rco1-A和Rco1-B)以及两个拷贝的Eaf3(Eaf3-A和Eaf3-B)(图3(b))。由于包含WD40结构域的亚基Ume1在复合物中相对比较灵活，除了Lucas Farnung课题组外，其他几个课题组均没有在冷冻电镜重构图中观测到Ume1完整的电子密度。同时，这几项研究也未观测到Sin3亚基的PAH1和PAH2结构域的电子密度(图3(a))。李海涛课题组还报道了处于两种不同状态的Rpd3S-核小体复合物结构，分别是封闭状态(close-state)、松散状态(loosestate)(图4)。与裂殖酵母Clr6S复合物结构类似，催化亚基Rpd3被Sin3、Rco1(对应于裂殖酵母的Cph2及Cph1)包围在中间。与裂殖酵母Clr6S复合物结构组装模式一致的是：Sin3亚基的PAH3结构域处于Eaf3-B的MRG结构域与Rco1亚基的PHD2结构域之间，与两者存在直接相互作用。有意思的是，Eaf3-A和Eaf3-B的克罗莫结构域分别结合在核小体DNA的超螺旋位置(super-helical location, SHL) +7和-7(核小体DNA位置编号)位置处。得益于高分辨率，该研究除了揭示Eaf3克罗莫结构域与核小体相互作用的分子细节外，还报道了Rpd3S另外两个与核小体结合的位点，分别位于Sin3亚基的HID (HDAC-interacting domain)和Rco1的MID (MRG-interacting domain)，前者与我们团队在Clr6S研究中报道的Pst2-ARM负责结合核小体的结论一致。

图3 裂殖酵母Clr6S与酿酒酵母Rpd3S结构对比。(a)裂殖酵母Clr6S复合物与其酿酒酵母同系物Rpd3S复合物结构对比结果，不同复合物以不同颜色表示，Rpd3S中缺失的部分以红色虚线框突出显示；(b)李海涛团队解析的单独Rpd3S复合物电镜结构(PDB: 7YI0)，不同亚基用不同颜色表示

图4 李海涛团队解析的Rpd3S-核小体复合物电镜结构。其中，Rpd3S与核小体相互作用的界面以放大形式显示，不同颜色代表不同的亚基；粉色虚线框圈出来的是核小体

该研究同时发现，除了H3K9Ac这一位点不能被Rpd3S去除外，其他常见组蛋白乙酰化位点包括H3K14Ac、H3K18Ac、H3K23Ac、H3K27Ac、H4K5Ac、H4K8Ac、H4K12Ac、H4K16Ac，均可以被Rpd3S复合物有效去除。这一生化研究系统地揭示了Rpd3S对于底物选择的特异性。

值得注意的是，Rpd3S复合物的结构生物学研究不仅表明Rpd3S存在两个Eaf3亚基，还包含两个含PHD结构域的Rco1亚基。而Clr6S包含各一个拷贝的Cph1和Cph2亚基，Cph1和Cph2分别包含1和2个PHD结构域。我们推测在进化上，裂殖酵母的Cph1和Cph2相当于酿酒酵母的Rco1亚基。换句话说，它们应该是同系物。

5 总结与展望

综上所述，I型组蛋白去乙酰化酶复合物Clr6S及Rpd3S采取了相似的复合物组装方式，各自包含两个克罗莫结构域的亚基，其HDAC催化亚基均被包围在骨架蛋白和PHD结构域中间。并且，Rpd3S及Clr6S与核小体复合物的电镜重构结果都显示，I型组蛋白去乙酰化酶复合物与核小体有多个相互作用界面。而这种多位点的结合方式使核小体底物处于一个正确的位置和正确的构象，以便于其乙酰化修饰的组蛋白尾巴以正确的方式结合在催化亚基的活性中心，在这个过程中，Pst2/Sin3的“活性中心环”可能会参与稳定底物，使催化反应更有效地进行。这一系列研究为我们理解其他包含多个组蛋白结合结构域的复合物如何识别核小体底物并发挥活性提供了范式。

哺乳动物细胞的I型HDAC复合物(包括HDAC1/2/3-MTA、MiDAC)结构均显示，Ins(1,4,5,6)P4可以结合在HDAC与其他亚基的相互作用界面处，且这些结合的Ins(1,4,5,6)P4小分子多数来自细胞而非人为添加。但是在酵母来源的Clr6S和Rpd3S复合物冷冻电镜结构中均未观察到Ins(1,4,5,6)P4对应的电子密度，说明酵母和人在HDAC活性调控中存在差别：至少酵母不需要Ins(1,4,5,6)P4对其活性进行增强。

未来，I型HDAC与双核小体复合物及其与乙酰化修饰多肽复合物的结构生物学研究，将会进一步深化我们对于该家族去乙酰化分子机制的认识。

参考文献

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