深圳团队研究HIV治疗新突破：ART治疗时机对病毒整合及功能性治愈的影响

    艾滋病自发现以来，一直是全球健康领域面临的重大挑战。尽管在过去几十年间，抗逆转录病毒治疗（ART）显著改善了艾滋病患者的生存质量和预期寿命，但实现艾滋病的功能性治愈仍然困难重重。HIV病毒会整合到宿主基因组中，形成稳定且持久的病毒储存库，加之HIV前病毒的多样化特点，使得彻底清除病毒和实现功能性治愈的目标始终难以达成。因此，探索新的治疗策略和深入了解HIV病毒在体内的生物学行为，对于攻克艾滋病这一全球性难题至关重要。

   深圳国家感染性疾病临床医学研究中心/深圳三院艾滋病研究团队（卢洪洲/何云/王俊/李倩等）在国际顶级期刊Nature子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（影响因子40.8）发表了题为“Comparing Acute versus AIDs ART initiation: HIV - 1 integration sites and clonal expansion”的研究论文。该研究聚焦于不同ART治疗时机对HIV病毒储存库、HIV前病毒整合及艾滋病功能性治愈的影响，为艾滋病治疗领域提供了新的思路和方向。

 1. 研究对象：研究团队选取了90例艾滋病患者作为研究对象，这些患者涵盖了不同的病程阶段，为对比不同ART治疗时机的影响提供了多样化的样本。

   2. 测序与分析方法：对90例艾滋病患者的HIV前病毒整合位点进行测序，获取了大量的测序数据。运用先进的生物信息学分析手段，深入剖析这些数据，对比不同治疗时机下HIV前病毒整合克隆形成的差异，同时对HIV前病毒整合的宿主细胞基因功能进行分析，探究其在淋巴细胞激活、细胞周期调控以及肿瘤相关基因等方面的富集情况。

（一）不同治疗时机对独特整合位点（UIS）寡克隆发生率的影响

   1. 在艾滋病（AIDS）阶段才启动ART的患者，出现较高的独特整合位点（UIS）寡克隆发生率。较多的寡克隆使得免疫细胞克隆异质性降低，进而减少了患者免疫组库的多样性。这一结果很好地解释了AIDS阶段启动ART的患者为何更容易合并感染，因为免疫组库多样性的减少削弱了免疫系统对多种病原体的应对能力。

   2. 与之形成鲜明对比的是，在急性期就启动ART的患者，能够延缓UIS寡克隆的形成。这表明早期治疗有助于维持免疫细胞的克隆异质性，增强免疫系统的多样性和功能。

（二）HIV前病毒整合宿主细胞基因功能分析

   1. 对HIV前病毒整合的宿主细胞基因功能进行分析发现，寡克隆整合位点的基因相较于其他整合位点，更易富集在淋巴细胞激活以及调控细胞周期相关的信号通路中。这一发现揭示了寡克隆整合位点在免疫系统和细胞周期调控方面的潜在影响机制。

   2. 在AIDS阶段启动ART的患者，经过长期治疗所形成的寡克隆整合位点，相比急性期启动ART的患者，更倾向于出现在抑癌基因（TSGs）中。这意味着AIDS阶段启动ART的患者存在更高的成瘤风险因素，为临床上关注这部分患者的肿瘤发生风险提供了理论依据。

（三）寡克隆整合位点比例与治疗关系

   1. 在接受长期ART的患者中，寡克隆整合位点的比例相当高，部分患者该比例甚至大于90%。对于这部分长期治疗的患者而言，分选鉴定并清除优势寡克隆，为艾滋病功能性治愈带来了接近成功的可能性。这一发现为艾滋病功能性治愈的研究提供了新的治疗靶点和策略方向。

（四）其他关键指标比较

   1. 研究发现急性期启动ART的HIV感染者其HIV DNA水平显著低于AIDS启动ART的患者。这进一步表明早期治疗在抑制病毒复制和减少病毒储存库方面具有明显优势。

   2. 研究团队进一步深入比较了两组HIV前病毒整合位点 (UIS) 寡克隆比例，结果显示AIDS - ART组中UIS寡克隆水平显著高于Acute - ART组。这一结果直接证明了早期干预有助于减缓病毒整合细胞克隆扩增的进展，利于减少稳定和持久性储存库的形成。

   3. 研究团队对HIV整合位点在宿主基因组内的插入位置进行了详尽分析，结果指出急性期与AIDS期开启ART治疗，整合位点的位置没有统计学差异，但急性期患者早期治疗的患者前病毒染色体甲基化修饰区域有更高的整合比例（9.39% vs 4.12%）。AIDS期开启ART长期治疗的患者，前病毒插入基因功能区（In - genes）的整合比例更高（71.3% vs 55.7%）。这一发现揭示了不同治疗时机下HIV前病毒在宿主基因组内整合位置的偏好差异，以及这些差异可能对病毒潜伏和基因表达产生的影响。

   4. 研究团队进一步分析前病毒插入宿主基因功能区域的整合位点，发现绝大部分寡克隆都整合在此区域。进一步对164个寡克隆进行基因功能富集分析，发现寡克隆整合位点的基因相较于其他的整合位点，更倾向于富集在淋巴细胞激活和调控细胞周期相关的信号通路中。这再次强调了寡克隆整合位点在免疫系统和细胞周期调控中的重要作用，以及其与艾滋病相关并发症的潜在联系。

（五）寡克隆与患者疾病风险关系

   对于患者而言，体内存在的前病毒整合寡克隆，增加了艾滋病患者机会性感染、肿瘤等疾病发生的风险。研究团队进一步研究了AIDS - ART组患者寡克隆细胞扩增和HIV前病毒整合靶向肿瘤抑制基因TSGs的特征，为下一步的靶向治疗提供了依据。这一研究成果不仅明确了寡克隆对患者健康的危害，更为精准治疗提供了关键的靶点和方向。

（一）研究结论

   1. 本研究详细阐释了不同治疗时机下病毒整合克隆的扩增机制。在AIDS阶段启动抗逆转录病毒治疗（ART）的患者（AIDS - ART组）中，HIV前病毒整合位点呈现单克隆分布特性。随着治疗时间的推移，这种不断增强的单克隆性逐渐降低了免疫系统的异质性，从而为艾滋病期患者易患机会性感染、肿瘤等疾病提供了潜在的解释依据。

   2. 研究表明早期启动ART在减缓感染细胞的克隆扩展方面成效显著，能够有效减少稳定且持久的病毒储存库的形成，对于降低实现艾滋病功能性治愈的阻碍起到了关键作用。

   3. 深入剖析HIV前病毒整合克隆的特征，对开发针对性的清除策略意义重大，不仅有助于实现艾滋病功能性治愈的目标，更是朝着根除病毒储存库迈出的重要一步。

（二）展望

   尽管本研究取得了重要成果，但距离实现艾滋病的彻底治愈仍有很长的路要走。未来的研究可以基于本研究的发现，进一步探索针对寡克隆整合位点的特异性治疗方法，开发更加有效的靶向药物，以实现清除病毒储存库和功能性治愈艾滋病的最终目标。同时，需要扩大研究样本量，开展更多的临床试验，验证这些发现的普遍性和可靠性，为全球艾滋病防治工作提供更坚实的理论基础和实践指导。

深圳国家感染性疾病临床医学研究中心/深圳三院艾滋病研究团队王俊博士为本文的第一作者，在研究的设计、实施和数据处理等方面发挥了重要作用。卢洪洲教授、李倩研究员、何云主任为本文的通讯作者，他们凭借丰富的经验和深厚的专业知识，为研究提供了方向指导和技术支持，确保了研究的顺利进行和高质量完成。整个研究团队的协作努力，为艾滋病治疗领域的发展做出了重要贡献。

关注「纸飞机HIV最新消息」，抗病毒不迷路

扫码关注我们