今天我们继续气道和呼吸主题系列，这一次我们聊一聊COVID-19相关的试验研究。
首先是REMAP-CAP (2020) Corticosteroid研究，这篇《氢化可的松对重症 COVID-19 患者死亡率和器官支持的影响：REMAP-CAP COVID-19 皮质类固醇领域随机临床试验》（Derek C Angus, Lennie Derde, Farah Al-Beidh, et al. Effect of Hydrocortisone on Mortality and Organ Support in Patients With Severe COVID-19: The REMAP-CAP COVID-19 Corticosteroid Domain Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Oct 6;324(13):1317-1329. doi: 10.1001/jama.2020.17022.）研究对象是COVID-19重症患者。研究显示氢化可的松固定剂量组、休克依赖组和无氢化可的松组的无器官支持天数中位数分别为 0 天（IQR，-1 至 15 天）、0 天（IQR，-1 至 13 天）和 0 天（-1 至 11 天）（死亡率分别为 30%、26% 和 33%，幸存者的无器官支持天数中位数分别为 11.5 天、9.5 天和 6 天）。与不使用氢化可的松相比，固定剂量氢化可的松的中位调整优势比和贝叶斯优势概率分别为 1.43（95% 可信区间，0.91-2.27）和 93%，休克依赖氢化可的松的中位调整优势比和贝叶斯优势概率分别为 1.22（95% 可信区间，0.76-1.94）和 80%。固定氢化可的松剂量组、休克依赖组和不使用氢化可的松组分别有 4 例（3%）、5 例（3%）和 1 例（1%）患者发生严重不良事件。简而言之，在重症 COVID-19 患者中，与不使用氢化可的松相比，使用氢化可的松7天固定剂量疗程或休克依赖剂量治疗可使 21 天内无器官支持天数改善的概率分别达到 93% 和 80%。然而，试验提前结束，没有一种治疗策略符合统计学优越性的预设标准，因此该研究无法得出明确结论。
RECOVERY (2021) Dexamethasone研究对象是感染 SARS-CoV-2 的住院病人。这篇《地塞米松在患有 Covid-19 的住院患者中的应用》（Peter Horby, Wei Shen Lim, Jonathan R Emberson, et al. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021 Feb 25;384(8):693-704. doi: 10.1056/NEJMoa2021436.）研究显示共有2104名患者被分配接受地塞米松治疗，4321名患者被分配接受常规治疗。总体而言，地塞米松组有 482 名患者（22.9%）在随机分组后 28 天内死亡，常规治疗组有 1110 名患者（25.7%）在随机分组后 28 天内死亡（年龄调整后的死亡率比为 0.83；95% 置信区间 [CI]，0.75 至 0.93；P<0.001）。根据患者在随机化时接受的呼吸支持水平，死亡率的组间比例差异和绝对差异有很大不同。在地塞米松组中，接受有创机械通气的患者的死亡发生率低于常规治疗组（29.3% 对 41.4%；比率比为 0.64；95% CI 为 0.51 至 0.81），而在不使用氧气的患者中，死亡发生率则低于常规治疗组（29.3% 对 41.4%；比率比为 0.64；95% CI 为 0.51 至 0.81）。81）和接受氧疗但无创机械通气的患者（23.3% 对 26.2%；比率比为 0.82；95% CI 为 0.72 至 0.94）的死亡发生率低于常规治疗组，但随机分组时未接受呼吸支持的患者的死亡发生率却低于常规治疗组（17.8% 对 14.0%；比率比为 1.19；95% CI 为 0.92 至 1.55）。简而言之，在住院的 Covid-19 患者中，使用地塞米松可降低随机化时接受有创机械通气或仅吸氧的患者的 28 天死亡率，但不能降低不接受呼吸支持的患者的 28 天死亡率。
REMAP-CAP (2021) IL-6的研究对象是在重症监护室接受器官支持的 COVID-19 重症患者。这篇《白细胞介素-6 受体拮抗剂在 Covid-19 重症患者中的应用》（Paul R Mouncey , Farah Al-Beidh, Kathryn M Rowan, et al. Interleukin-6 Receptor Antagonists in Critically Ill Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021 Apr 22;384(16):1491-1502. doi: 10.1056/NEJMoa2100433.）研究显示托珠单抗和沙利鲁单抗都达到了预定的疗效标准。当时，353 名患者被分配到托珠单抗治疗方案，48 名患者被分配到沙利鲁单抗治疗方案，402 名患者被分配到对照组治疗方案。托珠单抗组的无器官支持天数中位数为10天（四分位数间距为-1至16），sarilumab组为11天（四分位数间距为0至16），对照组为0天（四分位数间距为-1至15）。与对照组相比，托珠单抗的中位调整累积几率比为1.64（95%可信区间为1.25至2.14），沙利鲁单抗为1.76（95%可信区间为1.17至2.91），优于对照组的后验概率分别超过99.9%和99.5%。对90天生存率的分析表明，白细胞介素-6受体拮抗剂联合组的生存率有所提高，与对照组比较的危险比为1.61（95%可信区间为1.25至2.08），优于对照组的后验概率超过99.9%。所有二次分析均支持这些白细胞介素-6受体拮抗剂的疗效。也就是说对于在重症监护室接受器官支持的Covid-19重症患者，使用白细胞介素-6受体拮抗剂托珠单抗和沙利鲁单抗治疗可改善患者的预后，包括生存率。
RECOVERY (2022) Casirivimab/Imdevimab研究对象是COVID-19 住院患者。这篇《COVID-19（RECOVERY）：一项随机对照、开放标签、平台试验：入院患者中的卡西瑞单抗和伊德单抗》（RECOVERY Collaborative Group. Casirivimab and imdevimab in patients admitted to hospital with COVID-19 [RECOVERY]: a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet. 2022 Feb 12;399(10325):665-676. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00163-5.）研究显示在血清反应阴性患者的主要疗效人群中，分配使用卡西瑞单抗和伊德单抗的 1633 例患者中有 396 例（24%）在 28 天内死亡，而分配使用常规治疗的 1520 例患者中有 452 例（30%）在 28 天内死亡（比率比 [RR] 0-79，95% CI 0-69-0-91；P=0-0009）。在对所有随机分配的患者（无论基线抗体状态如何）进行的分析中，分配到卡西瑞单抗和伊德单抗治疗的 4839 例患者中有 943 例（19%）在 28 天内死亡，而分配到常规治疗的 4946 例患者中有 1029 例（21%）在 28 天内死亡（RR 0-94，95% CI 0-86-1-02；P=0-14）。血清反应阳性和血清反应阴性患者之间，卡西瑞单抗和伊德单抗对死亡率的比例效应存在显著差异（异质性 p 值=0-002）。在治疗过程中没有出现死亡病例，在预设的安全性结果（特异性死亡率、心律失常、血栓形成或大出血事件）方面也没有出现有意义的组间差异。有 7 名参与者（<1%）报告了严重不良反应，当地研究者认为这些不良反应与卡西瑞单抗和伊德单抗的治疗有关。也就是说在因 COVID-19 而入院的患者中，卡卡西瑞单抗和伊德单抗的单克隆抗体组合降低了基线时血清阴性（因此未产生自身体液免疫反应）患者的 28 天死亡率，但没有降低基线时血清阳性患者的 28 天死亡率。
RECOVERY (2022) Baricitinib的研究对象是COVID-19 住院患者。这篇《COVID-19（RECOVERY）住院患者的巴瑞替尼治疗：随机对照、开放标签、平台试验和最新荟萃分析》（RECOVERY Collaborative Group. Baricitinib in patients admitted to hospital with COVID-19 [RECOVERY]: a randomised, controlled, open-label, platform trial and updated meta-analysis. Lancet. 2022 Jul 30;400[10349]:359-368. doi: 10.1016/S0140-6736(22)01109-6.）研究显示在4148名接受巴瑞替尼治疗的患者中，有514人（12%）在28天内死亡，而在4008名接受常规治疗的患者中，有546人（14%）在28天内死亡（年龄调整率比为0-87；95% CI为0-77-0-99；P=0-028）。死亡率降低 13% 的比例略低于对之前 8 项 JAK 抑制剂试验（涉及 3732 名患者和 425 例死亡）的荟萃分析，在荟萃分析中，分配给 JAK 抑制剂与死亡率降低 43% 的比例相关（比率比 0-57；95% CI 0-45-0-72）。将 RECOVERY 的结果纳入对所有九项已完成试验（涉及 11 888 名随机分配的患者和 1485 例死亡病例）的最新荟萃分析中，分配巴瑞替尼或另一种 JAK 抑制剂可使死亡率按比例降低 20%（比率比 0-80；95% CI 0-72-0-89；P<0-0001）。在 RECOVERY 中，非 COVID-19 原因导致的死亡或感染没有显著增加，血栓形成或其他安全性结果也没有显著增加。也就是说在因COVID-19住院的患者中，巴瑞替尼可显著降低死亡风险，但获益程度略低于之前试验的结果。迄今为止的全部随机证据表明，JAK抑制剂（主要是巴瑞替尼）可将COVID-19住院患者的死亡率降低约五分之一。
