引 言
登革疫苗的研发已经有百年的历史，即使已经有两款上市疫苗，其使用范围和作用效果仍然存在局限性。考虑到登革病毒目前的流行状况，我们仍期待受众广泛、高效持久、均衡免疫的登革疫苗的研发和问世。
01
蚊虫肆虐热带狂，
登革发病急上升
登革热是登革病毒感染所致的急性病毒性传染病，主要通过伊蚊叮咬传播。近三十年来，登革热暴发和流行日益频繁，全球超过100多个热带和亚热带国家均有病例报道。据世界卫生组织（WHO）估计，全球每年约四亿人感染，其中50万人发展为重症，死亡近两万人。2019年登革热被WHO列为“全球十大健康威胁”。
2023年以来，东南亚和南美的登革疫情持续高发。根据巴西卫生部数据，截至2024年3月，已有超过150万例疑似病例和500多例死亡病例，是2023年同期的四倍，预计2024全年将有超过400万例病例，创历史新高。
我国同样面临登革热的严重威胁，历史上曾暴发过波及百万人口的重大疫情。近年来，主要以境外输入引发本地传播为主，广东、云南等地是主要流行区。如2014年的广东疫情，发病人数超过五万。2023年全年报告近2万例。目前，登革热被国家卫健委列为法定报告的乙类传染病。
因此，我们需保持高度警惕，做好科学有序的疫情防范工作
【自2023年4月以来报告登革热病例
的国家/地区（截至24年5月）】
（红色越深，代表感染人数越多）
https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/countriesterritories-reporting-dengue-cases-april-2023-and-may-2024
02
登革热因登革毒 ，
单是血清有四种
登革病毒是登革热的病原体，属于黄病毒科正黄病毒属，基因组为单股正链RNA，大小约为11 kb，含一个开放读码框，依次编码3个结构蛋白（C、prM和E）和7个非结构蛋白（NS1、NS2A、NS2b、NS3、NS4a、NS4b和NS5）。
自然界存在四种血清型的登革病毒（1，2，3和4型），感染任何一种血清型均可导致疾病发生。不同型别登革病毒之间缺乏交叉保护，多次感染或同时感染不同血清型登革病毒的病例亦有报道。
登革病毒感染所致的临床表现复杂多样，多数为无症状感染。患者基于临床表现可分为登革热和重症登革，前者一般表现为高热、头痛、关节痛、皮疹等感冒样症状，为自限性疾病；后者可发展为出血、肝损害、休克等，病情危重，甚至威胁患者生命，如救治不及时病死率可达30%。
遗憾的是，目前临床上尚无特异药物治疗登革，主要采取对症治疗和支持疗法，抗病毒药物的研发尤为重要。最近，比利时杨森制药公司研发的抗病毒药物JNJ-1802已进入了临床II期，是目前进展最快的抗病毒小分子药物。登革病毒的单克隆抗体VIS513近期也完成了临床I期试验。
【登革病毒感染所致临床症状】
https://www.cdc.gov/dengue/Symptoms/index.html
03
减毒活疫苗已上市，
更好的疫苗在路上
疫苗接种是消灭或控制传染病的最有效手段。登革疫苗的研发已有将近百年的历史，包括灭活疫苗、减毒疫苗、重组蛋白疫苗、减毒活疫苗等先后应用于登革疫苗的研发。目前，已有两种登革四价减毒活疫苗在海外获批上市，还有一种已完成临床III期试验，而亚单位疫苗、DNA疫苗以及mRNA疫苗等仍处于临床前或临床研究不同阶段（表）。
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【目前登革疫苗的研发现状】
登革四价减毒活疫苗Dengvaxia（CYD-TDV）由法国赛诺菲巴斯德公司研制，是全球第一个上市的登革疫苗。目前，墨西哥、菲律宾和美国等国先后批准了该疫苗，用于年龄9-45岁（具体年龄限制取决于各国的监管批准）、有登革病毒既往感染史的人群。Dengvaxia采用三针免疫，每针间隔6个月。Dengvaxia在东南亚和拉丁美洲国家的整体保护效力分别达56.7%和60.8%。然而，Dengvaxia在特定人群中可能增加罹患登革热住院风险。
Qdenga（TAK-003）疫苗是第二个获批上市的登革四价减毒活疫苗，由日本武田制药公司生产，于2020年12月获得欧盟委员会批准，并在印度尼西亚、巴西、阿根廷、英国和德国等国家获得许可。Qdenga采用两剂免疫，间隔3个月。Qdenga具有良好的保护效力和耐受性，在第54个月随访时的整体保护效力达61.2%，且尚无疫苗接受者疾病加重的报道。然而，在登革血清阴性人群中，Qdenga对DENV3的保护效力并不明显，还可能导致更高的住院率。
另一种四价减毒活疫苗TV003（DENV2/4Δ30）疫苗也完成了III期临床试验，该疫苗由美国国家过敏和传染病研究所、巴西布坦坦公司和美国默克公司共同开发。TV003采用单剂免疫，对接种前有无登革热暴露史的2-59岁受试者均耐受性良好，在第24个月随访时的整体免疫效力大于80%，对有登革热暴露史的受试者也能达74%。单剂免疫可降低接种成本，满足去流行区的旅行者或需快速保护的人群。然而，TV003对于2-6岁受试者的长期保护效果，以及接种后是否会出现突破感染等仍需进一步评估。
【登革四价减毒活疫苗的构建示意图】
（A）Dengvaxia（B）TAK-003（C）TV003
DOI: 10.1016/j.biopha.2021.112304
我国尚未批准任何登革疫苗，也没有任何品种进入临床研究阶段，多数品种研发均处于临床前研究阶段。例如，我国学者采用与Dengvaxia类似的策略，以乙脑减毒活疫苗SA14-14-2为骨架，成功构建了乙脑/登革嵌合减毒疫苗，单剂免疫小鼠及恒河猴即可诱导高效的免疫应答，对病毒攻击具有完全的保护作用，是国内唯一完成恒河猴保护实验的候选疫苗。首都医科大学安静团队开发了登革四价DNA疫苗，可在小鼠体内诱导出长效且均衡的保护作用。
04
国产疫苗亟待突破，
集智公关是关键
两种登革四价减毒活疫苗Dengvaxia与Qdenga的上市给人类应对登革带来了希望，但其临床应用和作用仍十分有限。Dengvaxia仅适用于9-45岁曾感染过登革病毒的人群。而Qdenga则只被WHO建议纳入疾病高负担地区6-16岁人群的常规免疫规划。
考虑到登革的流行现状，理想的登革疫苗应安全、有效且可负担。未来，一方面要加强基础和转化研究，揭示登革病毒感染、传播和免疫激活的作用机制，阐明重症登革发病和转归的分子机制；同时，加强mRNA疫苗等创新技术的应用，推动动物模型、临床队列等平台资源建设，完善登革疫苗审评、监管和上市后评估体系；此外，作为被忽视的热带传染病，各国政府、国际组织和工业界的长期稳定的投入尤为关键。
理想的登革疫苗示意图
让我们携手并进，向着全球消除登革热的目标不断前行！
供稿人简介
邓永强研究员
邓永强，军事科学院军事医学研究院微生物流行病研究所研究员，博士生导师。主要从事新突发病毒感染和致病机制研究，先后承担国家和军队课题10余项。以第一/通讯作者（含并列）在Cell、Nature和Science等国际知名杂志发表SCI论文40余篇。先后授权发明专利共6项，参编专著3部。先后获军队科技进步奖一等奖和二等奖、北京市自然科学一等奖和广州市科学技术进步一等奖各1项。
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