自我耐受和 MHC 限制

1.引言

本次讲座的主题是免疫学中最具激动人心的话题之一。部分兴奋感来自于，尽管对自身耐受和MHC限制的研究已经非常广泛，但仍有许多未解之谜。但真正使这个话题如此有趣的是其至关重要的重要性。B细胞和T细胞必须学会不将我们自己的抗原识别为危险。否则，我们都会死于自身免疫病。

大约在这个时候，一些T细胞开始重新排列编码TCR的α和β链的基因片段。如果这些重排成功，T细胞开始表达低水平的T细胞受体（包括CD3蛋白复合体）以及CD4和CD8共刺激受体。因此，先前未表达这些分子的T细胞很快在其表面“穿上”了CD4、CD8和TCR分子。由于这些T细胞同时表达CD4和CD8，它们被称为双阳性（DP）细胞。

在这个“反向脱衣舞”过程中，另一个重要的变化发生了。当T细胞未表达任何分子时，它对凋亡是有抵抗力的，因为它表达的Fas抗原很少或没有（当Fas抗原被结合时可以触发细胞死亡），并且因为它表达高水平的Bcl-2（一种保护细胞免于凋亡的蛋白质）。相比之下，胸腺皮质中“全副武装”的T细胞在其表面表达高水平的Fas，并且产生很少的Bcl-2。因此，它对可以触发凋亡死亡的信号极为敏感。正是在这种极易受伤害的状态下，T细胞被测试MHC限制和自身耐受。如果它未能通过任一测试，它将遭受可怕的死亡！

3.MHC限制

测试T细胞MHC限制的过程通常被称为正选择。这里的“考官”是胸腺皮质区域的上皮细胞，而皮质胸腺上皮细胞（cTEC）向T细胞提出的问题就是：你是否拥有能识别我表面表达的自身MHC分子之一的受体？正确的答案是“是的，我有！”因为如果其TCRs不识别这些自身MHC分子中的任何一个，T细胞就会死亡。

当我提到“自身”MHC时，我仅仅是指那些由拥有这个胸腺的人（或小鼠）表达的MHC分子。是的，这看起来似乎是显而易见的——我的T细胞会在我自己的MHC分子上在我的胸腺中被测试——但免疫学家喜欢通过说“自身MHC”来强调这一点。

皮质胸腺上皮细胞表面的MHC分子实际上装载了肽段，因此TCR真正识别的是自身MHC分子及其相关肽段的组合。cTEC的I类MHC分子呈现的肽段代表了细胞内正在合成的蛋白质的一个样本。这是正常的I类MHC呈现。皮质胸腺上皮细胞使用它们的II类MHC分子来呈现它们从胸腺内环境中摄取的蛋白质片段。这是正常的II类MHC呈现。然而，免疫学家最近发现cTEC也可以使用它们的II类MHC分子来呈现许多来自细胞内部而非外部的肽段。以下是它的工作原理。

细胞进化出了几种机制来帮助它们应对饥荒时期——即细胞组分合成所需的原材料受限的情况。其中一种生存工具是一个叫做自噬的过程（字面意思是“自我吞噬”）。当细胞饥饿时，它们可以将细胞质的一部分用膜包裹起来，然后与溶酶体融合。细胞质组分（例如，蛋白质）随后被溶酶体酶解体，以便它们可以被重复使用。值得注意的是，皮质胸腺上皮细胞也可以利用自噬来捕获它们自己的细胞内蛋白质，将它们消化成短肽段，并使用II类MHC分子将它们展示在表面。当然，II类MHC分子应该呈现从细胞外部摄取的蛋白质的肽段。因此，展示来自细胞内蛋白质的肽段肯定是异常的。然而，通过使用这种细胞内消化系统，皮质胸腺上皮细胞可以大幅增加它们可以向胸腺中的T细胞呈现的自身肽段的范围。据推测，这使得T细胞更有可能看到一个II类MHC分子和一个它能够结合的肽段的组合——因此被积极选择以生存。

4.MHC限制的逻辑

让我们在考试之间暂停片刻来问一个重要的问题：为什么T细胞需要被测试以确保它们能够识别由自身MHC分子呈现的肽段？毕竟，大多数人一生中从未见过“外来”的MHC分子（例如，在移植的器官上），所以MHC限制不可能是关于区分你的MHC分子和我的。不，MHC限制与外来与自身无关——它全部是关于焦点。正如我们在第四讲中讨论的，我们希望系统设置得使T细胞专注于由MHC分子呈现的抗原。像B细胞的受体一样，T细胞的受体是通过混合和匹配基因片段制成的，因此它们非常多样化。因此，可以肯定，在T细胞上表达的TCR集合中，会有许多识别未呈现抗原的，就像B细胞的受体一样。这些T细胞必须被消除。否则，由MHC分子呈现抗原的出色系统将无法工作。因此，正选择（MHC限制）之所以如此重要，是因为它建立了一个系统，其中所有成熟的T细胞都将拥有能够识别由自身MHC分子呈现的抗原的TCR。

5.胸腺自我耐受的胸腺检测

在胸腺皮质的正选择过程中或稍后，T细胞停止展示共受体分子CD4或CD8中的一个。正如你所预测的，这些细胞随后被称为单阳性（SP）细胞。T细胞“选择”展示CD4或CD8共受体的确切机制仍在探索中。然而，逐渐清晰的是，共受体的选择取决于特定的T细胞是否识别由皮质胸腺上皮细胞上的I类或II类MHC分子展示的自身抗原。例如，如果T细胞的受体识别由I类MHC分子展示的抗原，T细胞表面的CD8共受体将“加入”并夹住MHC分子。当这种情况发生时，该T细胞上CD4分子的表达将被下调。同样，其受体识别由II类分子展示的肽段的T细胞将成为CD4 T细胞，并且该细胞上CD8共受体的表达将被关闭。这种策略之所以有效，是因为CD8共受体仅与I类MHC分子结合，而CD4共受体仅与II类MHC分子结合。那些幸运的T细胞，其TCR识别自身MHC加肽段，开始在其表面表达CCR7趋化因子受体。这影响它们从胸腺皮质迁移到胸腺的中央区域，即髓质，该受体的配体在这里很丰富。正是在胸腺髓质进行第二次测试：自我耐受的测试。这个测试通常被称为负选择。在负选择期间向T细胞提出的问题是：你是否识别我表面上由MHC分子展示的任何自身肽段？正确的答案是“不可能！”因为识别MHC分子和自身肽段组合的T细胞将被删除。这个第二次测试，它消除了可能对我们自己的抗原产生反应的T细胞，至关重要，因为如果这样的自身反应性T细胞没有被删除，可能会导致自身免疫疾病。例如，识别自身抗原的Th细胞可能帮助B细胞产生抗体，这些抗体会标记我们自己的分子（例如，我们血液中的胰岛素蛋白）以供破坏——或者产生CTL，它们会攻击我们自己的细胞。

5.1.髓质胸腺上皮细胞

有两种类型的细胞负责筛选自身抗原的耐受性（负选择），这两种细胞类型与测试T细胞MHC限制性（正选择）的皮质胸腺上皮细胞不同。一种参与测试T细胞自身耐受性的细胞类型是髓质胸腺上皮细胞（mTEC）。这些细胞是测试MHC限制性的皮质胸腺上皮细胞的表亲。它们有两个特性使它们特别适合作为“耐受性测试器”。首先，像cTECs一样，mTECs使用自噬来消化自己的“内部”并处理这些蛋白质，以便由II类MHC分子展示。这种违反规则的展示，即在细胞内产生的蛋白质由II类MHC分子展示，提供了一种多样化的自身抗原来源，可以在负选择期间用于消除大多数自身反应性辅助T细胞。然而，仍然存在一个问题。除了所有细胞产生的“共享”蛋白质外，还有许多蛋白质（估计有数千种）是组织特异性的。这些组织特异性蛋白质赋予每个器官或组织类型其身份。例如，由组成你心脏的细胞产生的蛋白质是该器官独有的。同样，由肾脏细胞产生的蛋白质是肾脏特异性的。因此，为了使胸腺中的耐受性测试完整，组织特异性蛋白质需要被包括在“材料”中，学生T细胞将被测试。否则，当杀手T细胞离开胸腺时，它们中的一些肯定会遇到它们不耐受的组织特异性蛋白质——并开始破坏你的肝脏、心脏或肾脏。这不好。幸运的是，髓质胸腺上皮细胞产生一种名为AIRE的转录因子，它推动许多组织特异性抗原的表达。因此，mTECs除了通常的共享蛋白质外，还产生许多组织特异性蛋白质。尽管每个单独的mTEC仅表达约2%的总组织特异性抗原，但胸腺中表达AIRE的细胞总体上可以展示约3,000种不同的组织特异性抗原。这有助于解决消除可能识别组织特异性蛋白质的T细胞的问题。然而，虽然人们认为mTEC集合表达了体内发现的大多数组织特异性蛋白质，但它们可能没有表达全部。

5.2.胸腺树突状细胞

第二种被认为在胸腺中测试自身抗原耐受性的细胞类型是胸腺树突状细胞（TDC）。尽管胸腺DCs具有特征性的海星状形状，但它们与我们之前讨论的迁移性树突状细胞不同。髓质TDCs是胸腺髓质的“居民”，它们从骨髓衍生的前体中在那里发展。TDCs有趣的是，除了从胸腺环境以通常的方式获取抗原外，它们展示的一些抗原是“给予”它们的mTECs。事实上，似乎mTECs的MHC-肽复合物以某种方式“传递”给胸腺树突状细胞，供它们用来测试CD4+和CD8+细胞对自身的耐受性。这种传递是如何完成的，以及为什么它很重要，仍然是一个谜。显然，关于胸腺中的负选择还有很多需要发现的！6.毕业

所有这些在胸腺中的测试的最终结果是收集了一组T细胞，它们的受体识别由皮质胸腺上皮细胞展示的自身MHC-肽复合物，但它们不识别胸腺树突状细胞或髓质胸腺上皮细胞上的MHC分子展示的自身抗原。

通过这些测试的“胸腺毕业生”在它们的表面表达高水平（即许多分子）的T细胞受体，加上CD4或CD8共受体中的一个，但不会同时表达两者。在年轻人的胸腺中，每天大约有6000万双阳性细胞被测试，但只有大约200万单阳性细胞离开胸腺。其余的通过凋亡死亡，并很快被胸腺中的巨噬细胞吞噬。大多数学生对于超过一个小时的考试并不感到兴奋，所以我想你可能想知道这些测试大约需要两周！我们在这里谈论的是重大考试，每个T细胞的生命都悬而未决。有趣的是，免疫学家仍然不确定这些毕业生是如何离开胸腺的，但人们认为它们是通过血液在皮质髓质交界处离开的。

7.MHC限制和耐受诱导之谜

现在，如果你一直密切关注，你可能想知道任何T细胞如何能够通过两次考试。毕竟，要通过MHC限制测试，它们的TCRs必须识别MHC加上自身肽。然而，要通过耐受考试，它们的TCRs不能识别MHC加上自身肽。这两者的考试难道不会相互抵消，导致没有T细胞能够通过吗？看起来确实如此，这就是自身耐受之谜的本质：T细胞受体的结合怎么可能同时导致正选择（MHC限制）和负选择（耐受诱导）？实际上，情况甚至比这更复杂，因为一旦T细胞在胸腺通过了这两次测试，它们的TCRs必须能够在遇到由自身MHC分子呈递的入侵者衍生肽时发出激活信号。

7.1.“金发姑娘”假说

众所周知，导致MHC限制和耐受诱导的事件与T细胞激活所涉及的事件相似：细胞-细胞粘附、TCR聚集和共刺激。然而，困扰免疫学家的问题是：同一个TCR在与MHC-肽复合物结合时，是如何发出三种截然不同的结果——正选择、负选择或激活？大多数免疫学家支持“亲和力模型”——通常被称为金发姑娘假说。这个假说指出，为了在胸腺中同时存活正选择和负选择，T细胞必须有“刚刚好”的受体。实际上，人们假设在胸腺中，T细胞的正选择（存活）是由于TCRs和皮质胸腺上皮细胞上呈递的MHC-自身肽之间的相对弱相互作用——这种相互作用足够强，以确保TCRs专注于呈递的抗原。然后，TCRs和髓质胸腺上皮细胞或胸腺树突状细胞上表达的MHC-自身肽之间的相互作用不能太强，否则会导致细胞死亡（负选择）。最后，T细胞离开胸腺后，它们的TCRs与专业抗原呈递细胞上呈递的MHC-肽之间的相互作用必须足够强，以触发激活。

当然，由于TCR在所有三种情况下都是相同的，问题在于什么使得这三种MHC-肽与T细胞受体的相互作用产生如此不同的效果：生命、死亡或激活？一个关键因素似乎是“发送”信号的细胞的特性。在MHC限制的情况下，这是皮质胸腺上皮细胞。对于耐受性诱导，细胞是骨髓衍生的树突状细胞或髓质胸腺上皮细胞。而对于激活，发送者是特殊的抗原呈递细胞。这些发送细胞非常不同。例如，皮质胸腺上皮细胞的蛋白酶体——这些机器将蛋白质切碎以制造肽类以供I类展示——与负责负选择的细胞的蛋白酶体略有不同。这可能影响这些检查细胞在I类MHC分子上展示的自身肽。此外，一些cTECs用于准备肽类以在II类MHC分子上展示的酶与胸腺髓质中的检查细胞使用的相应酶不同。

各种发送细胞可能在它们表达的细胞粘附分子以及它们在表面展示的MHC-肽复合物的数量或类型上有所不同。这些差异可能会显著影响通过T细胞受体传递的信号强度。此外，不同类型的发送细胞可能会表达不同混合的共刺激分子——共刺激信号可能会改变TCR-MHC-肽结合产生的信号的含义。

不仅发送信号的细胞不同，“接收者”（T细胞）在检查之间也可能发生变化。在胸腺的不同部位发现的细胞因子是不同的，这些细胞因子可以改变T细胞受体的表达水平并改变选择的阈值水平。事实上，已知T细胞表面的TCR数量随着细胞的测试而增加，T细胞内部的“布线”也可能随着T细胞的成熟而改变。TCR密度和信号处理的这些差异可能会影响对各种类型发送细胞产生的信号的解释。

金发姑娘假说可能是正确的。然而，MHC限制/耐受性诱导之谜的许多细节仍有待解决，需要进行更多的实验才能完全理解这一惊人的过程。

8.通过忽视实现耐受

谢天谢地，大多数能够识别我们自己蛋白质的T细胞在胸腺中被消除。然而，胸腺中的中心耐受性诱导并非万无一失。如果真是这样，那么每一个T细胞都必须在每一个可能的自身抗原上进行测试——这是一项艰巨的任务。胸腺中丰富的那些自身抗原的T细胞，其受体具有高亲和力，很可能会被删除。然而，那些受体对自身抗原亲和力低的T细胞，或者识别胸腺中稀有的自身抗原的T细胞，不太可能被负选择。它们可能只是“溜过”中心耐受性诱导的裂缝。幸运的是，系统已经建立起来以应对这种可能性。

处女T细胞循环通过二级淋巴器官，但不允许进入组织。这种交通模式将这些处女带到身体最有可能遇到APCs并被激活的区域。然而，保持处女T细胞远离组织的旅行限制也对维持自身耐受性至关重要。原因是，作为规则，那些在二级淋巴器官中丰富的自身抗原，也就是处女淋巴细胞被激活的地方，也是在胸腺中丰富的，T细胞在那里被耐受化。因此，由于处女T细胞遵循的交通模式，大多数可能被二级淋巴器官中丰富的自身抗原激活的T细胞将已经在胸腺中看到相同的丰富自身抗原时被消除。

相反，那些识别胸腺中相对稀有的自身抗原的T细胞可能会逃脱删除。然而，这些相同的抗原通常在二级淋巴器官中的浓度如此之低，以至于它们不会激活潜在的自身反应性T细胞。因此，尽管稀有的自身抗原存在于二级淋巴器官中，尽管T细胞确实有受体可以识别它们，但这些T细胞通常在功能上“忽视”它们的存在——因为自身抗原太稀有，无法触发激活。因此，淋巴细胞的交通模式不仅在确保适应性免疫系统的有效激活中起着关键作用，而且在保持对自身抗原的耐受性中也起着关键作用。

9.二级淋巴器官中的耐受性诱导

尽管天真T细胞的限制性交通模式通常保护它们免受可能激活它们的自身抗原的暴露，但这种激活的障碍并非绝对。

偶尔，那些在胸腺中太稀有以至于无法引起潜在自身反应性T细胞删除的自身抗原，被释放到血液和淋巴系统中（例如，作为导致组织损伤的伤害的结果）足以激活以前无知的T细胞。但是再次，免疫系统有办法处理这种潜在的问题。

直到最近，人们认为胸腺在预防自身免疫中的唯一作用是消除潜在的自身反应性T细胞。然而，现在很清楚，胸腺有一个额外的功能，有助于保护我们免受自身免疫病的侵害——产生自然调节性T细胞（nTregs）。在胸腺中，一部分CD4+ T细胞被选择成为自然调节性T细胞。这种选择发生在胸腺髓质，并需要mTECs和TDCs的作用。目前的思考是，那些受体对这些细胞呈递的自身抗原有很强的亲和力的CD4+ T细胞被消除。那些受体对mTECs或TDCs呈递的自身抗原有弱亲和力的T细胞被选择存活为辅助T细胞。而对自身抗原有“中间”亲和力的CD4+ T细胞被“诱导”成为自然调节性T细胞。然而，到底“中间”在这个背景下意味着什么，以及这些T细胞是如何被诱导的，目前尚不清楚。

关于CD4+ T细胞选择成为nTregs的一个已知事实是，这些细胞被诱导表达一个名为Foxp3的基因，这对于赋予nTreg细胞其调节特性至关重要。在胸腺中生成后，自然Tregs获得通行证（粘附分子），使它们能够进入淋巴结和其他二级淋巴器官。事实上，大约5%的所有循环中的CD4+ T细胞是调节性T细胞。如果在二级淋巴器官中，自然Treg遇到了由抗原呈递细胞呈递的其认知自身抗原，它可以被激活。一旦激活，nTreg细胞能够抑制潜在自身反应性T细胞的激活。nTregs如何实现这种抑制尚不完全清楚。一个可能的机制是，当Treg细胞识别其认知抗原由抗原呈递细胞展示时，nTreg细胞作用于减少该APC上共刺激分子的表达。nTregs在其表面表达高水平的CTLA-4蛋白，有人提出当CTLA-4插入APC上的B7共刺激蛋白时，nTreg“拔出”APC表面的B7蛋白。APC表面B7蛋白的缺乏使得APC更难激活潜在的自身反应性效应T细胞。

在上一次讲座中，你遇到了另一种调节性T细胞：可诱导的调节性T细胞。可诱导和自然调节性T细胞都表达Foxp3蛋白，但它们的抑制活性的目标似乎不同。与自然调节性T细胞的作用是提供保护，防止可能对自身抗原产生反应并引起自身免疫病的T细胞不同，可诱导调节性T细胞的主要功能是防止免疫系统对外国入侵者反应过度。

尽管关于自然Tregs还有很多需要发现的地方，但很明显，它们在保护我们免受自身免疫病的侵害中发挥着重要作用。事实上，那些Foxp3蛋白功能受损的突变的人类会遭受激进的自身免疫病，并在早年死亡。

10.外周耐受诱导

当然，原始T细胞并非完美无缺，有些会偏离预定的交通模式，冒险进入组织。事实上，在每个正常人类的组织中都可以发现潜在的自反应性T细胞。在这些地方，这些“违法者”可能会遇到自身抗原，这些抗原在胸腺中太稀有，无法触发删除，但在组织中足够丰富，可以激活这些T细胞。为了应对这种情况，还有另一层针对自身免疫的保护：外周耐受诱导。

由于T细胞激活需要两个“钥匙”，原始T细胞不仅要遇到足够的呈递抗原以聚集它们的受体，还必须从呈递抗原的细胞那里接收共刺激信号。这时激活的抗原呈递细胞就发挥作用了。这些特殊的细胞表面有很多MHC分子来呈递抗原，它们还表达如B7这样的共刺激分子。相比之下，普通细胞如心脏或肾脏细胞通常不表达高水平的MHC蛋白，或者不表达共刺激分子，或者两者都不表达。因此，一个识别肾脏抗原的原始T细胞可能直接接触到肾脏细胞，但不会被激活。实际上，情况比这更好。当一个原始T细胞识别到其同源抗原在细胞上呈递，但没有接收到所需的共刺激时，那个T细胞就被“阉割”了。它看起来像一个T细胞，但不能再发挥作用。免疫学家说这个细胞是无反应性的。在许多情况下，无反应性的细胞最终会死亡，所以外周耐受诱导可能导致无反应性或死亡。因此，在T细胞激活期间需要第二个共刺激“钥匙”可以保护我们免受原始T细胞偏离正常交通模式的影响。

11.由于激活引起的细胞死亡导致的耐受

好的，如果一个T细胞在胸腺中逃脱了删除，违反了交通规则，冒险进入组织。假设这个T细胞碰巧找到了其同源抗原被MHC分子以足够高的密度展示，足以交联其受体，而这个细胞碰巧能够提供激活T细胞所需的共刺激。那么会怎样呢？好吧，并非一切都丢失了，因为在这种不太可能的情况下，还有另一层耐受诱导可以保护我们。

在上一次讲座中，我们讨论了激活引起的细胞死亡（AICD）作为消除T细胞的一种方式，当入侵者被击败时。同样的机制也有助于保护那些违反交通规则并被自身抗原在外周组织激活的原始T细胞。在这种情况下，T细胞被持续存在的自身抗原反复刺激，当这种情况发生时，自反应性T细胞通常被激活引起的细胞死亡所消除。就好像免疫系统感觉到这种持续的再激活“不自然”，并消除了冒犯的、自反应性的T细胞。

因此，T细胞耐受诱导是一个多层次的过程。免疫系统不是试图测试每一个T细胞是否自反应，而是至少采用了五种耐受诱导机制。这种多层次的方法确保了对大多数人类来说，自身免疫病永远不会发生。

12.B细胞耐受

免疫学家曾经认为，可能不需要删除识别自身抗原的B细胞。这个观点是，需要帮助激活潜在自反应性B细胞的T细胞已经被杀死或无反应化了。因此，B细胞耐受可能被T细胞耐受“覆盖”。然而，现在清楚的是，也存在机制来使那些可能自反应的B细胞产生耐受。

大多数B细胞在它们出生的地方——骨髓中被耐受化，而在骨髓中发育中的B细胞遇到的抗原几乎完全是自身抗原。这种对自身耐受的测试大致相当于T细胞在胸腺中的耐受诱导。B细胞混合和匹配基因片段构建它们的受体基因后，它们被测试以查看这些受体是否识别骨髓中存在的抗原。如果其受体确实识别了自身抗原，B细胞将获得另一次重新排列其轻链基因的机会，并产生不结合自身抗原的新受体。这种“救赎”尝试被称为受体编辑，在小鼠中，至少有25%的所有B细胞利用了这个第二次机会。然而，即使它们再次尝试产生可接受的受体，也只有大约10%的所有B细胞通过了耐受测试。其余的在骨髓中死亡。

测试后，不结合骨髓中丰富的自身抗原的B细胞被释放到血液中循环和淋巴中。当然，骨髓中B细胞耐受的诱导与胸腺中T细胞耐受的诱导有同样的问题：识别骨髓中稀有自身抗原的B细胞可能会漏网。幸运的是，骨髓中主要包含与次级淋巴器官中原始B细胞将被激活的地方发现的相同的丰富的自身抗原。因此，那些在骨髓中太稀有而无法有效删除B细胞的自身抗原通常也太稀有，无法在次级淋巴器官中激活这些B细胞。因此，原始B细胞的交通模式，限制它们通过次级淋巴器官循环，有助于保护它们不遇到在骨髓中不存在的丰富的自身抗原。

还有一些机制可以使违反这些交通规则的B细胞产生耐受。例如，冒险进入组织的原始B细胞如果识别到它们的同源抗原，但没有接收到T细胞帮助，可能会被无反应化或删除。因此，B细胞受到在外周组织中强制自身耐受的机制的影响，这些机制与使T细胞耐受的机制相似，但并不完全相同。

13.在生发中心维持B细胞耐受

与T细胞不同，T细胞在胸腺中测试时就固定了它们表达的受体，B细胞在次级淋巴器官被激活后有机会通过体细胞超突变修改它们的受体。所以你可能会想，经历体细胞超突变的B细胞最终是否会产生识别自身抗原的受体。如果是这样，这些B细胞可能会产生引起自身免疫病的抗体。幸运的是，通常不会发生这种情况。以下是原因。

如果B细胞在生发中心超突变，使其受体识别自身抗原，它非常不可能找到并被展示在滤泡树突状细胞上的自身抗原刺激。毕竟，FDCs只展示被吞噬的抗原——而自身抗原通常不会被吞噬。因此，潜在自反应性B细胞在生发中心面临的第一个困难是滤泡树突状细胞上缺乏被吞噬的自身抗原。但它们还有另一个问题——缺乏共刺激。

在次级淋巴器官的T细胞区域被激活后，滤泡辅助T细胞移动到淋巴滤泡给予B细胞帮助。这种帮助发生在滤泡辅助T细胞（Tfh细胞）和B细胞相互刺激的舞蹈中。参与这种舞蹈的B细胞内化了其受体结合的抗原，并使用它们的II类MHC分子向Tfh细胞呈递这种抗原。B细胞还提供了Tfh细胞保持活性所需的共刺激（例如，B7）。作为回报，Tfh细胞为B细胞提供了它需要的共刺激（例如，CD40L）。重要的一点是，为了这种双向刺激起作用，Tfh细胞的受体和B细胞的受体必须识别同一抗原——或者更准确地说，同一抗原的部分。因此，如果B细胞超突变，使其BCRs结合、内化并呈递自身抗原，那么这个新抗原将不会被“需要”的Tfh细胞受体识别。结果，B细胞和T细胞将无法协作刺激对方。它们将失去“共同兴趣”。由于B细胞需要Tfh细胞的帮助才能在生发中心生存，B细胞和Tfh细胞的相互依赖有助于在B细胞经历体细胞超突变时保持B细胞“在轨道上”。因此，由于两个原因，在B细胞超突变期间保持了自身耐受：缺乏所需的被吞噬的自身抗原进行有效的BCR信号传递，以及缺乏可以为识别自身抗原的B细胞提供帮助的生发中心Tfh细胞。

14.自然杀伤细胞的教育

许多病毒试图通过降低感染细胞上I类MHC分子的表达来逃避免疫系统。这种肮脏的伎俩旨在阻止杀伤性T细胞“窥视”这些细胞并确定它们被感染了。为了对抗这种策略，自然杀伤细胞（NK细胞）调查它们接触的细胞，并摧毁那些不在表面展示I类MHC分子的细胞——这个过程被称为缺失自我识别。这是因为NK细胞在其表面有抑制性受体，可以识别健康细胞上的I类MHC分子，并传达一个“不要杀死”的信号，以便目标细胞被放过。但有一个潜在的问题。MHC分子极其多态性（即，每个人口中的每个MHC基因有许多略有不同的形式）。因此，我的NK细胞上的抑制性受体可能不认识我自己的I类MHC分子。如果发生这种情况，我的NK细胞可能认为我的正常细胞被病毒感染并杀死它们。这不好。

我想解决这个问题的一个方法可能是共表达每个I类MHC分子及其匹配的NK抑制性受体——但事实证明这不是这样做的。相反，每个人都有多个抑制性NK受体基因，这些基因也非常多态性。因此，每个人继承了一组抑制性受体基因，这些基因通常因人而异。此外，由于这些基因似乎是随机选择表达的，不同抑制性受体的阵列实际上在同一个人的NK细胞与NK细胞之间也有所不同。

目前的思考是，在NK细胞可以完全功能（即，致命）之前，它们必须被“授权杀戮”。要获得这个授权，我们的NK细胞必须有能够识别我们细胞上至少一种I类MHC分子的抑制性受体。那些没有抑制性受体结合自身MHC分子的NK细胞被无反应化，使它们无法起作用。通过这种方式，筛选NK细胞以帮助避免NK细胞介导的自身免疫。NK细胞通常在骨髓中接受这部分教育。

除了抑制性受体外，NK细胞还配备了激活性受体。这些受体旨在响应表明细胞已被感染并应该被摧毁的信号。例如，有一些激活性受体可以识别人类细胞在被病毒感染时“压力”出现在表面的分子。人们认为，是否杀死目标细胞的最终决定是通过平衡NK细胞的抑制性和激活性受体传递的信号强度来做出的。NK细胞如何、何时、在哪里接受教育以实现适当的平衡仍然是一个谜。

回顾

在这次讲座中，我们讨论了免疫学中最重要的谜题之一：同一个T细胞受体如何介导正选择（MHC限制）、负选择（耐受诱导）和激活？目前的思考是，在胸腺中，T细胞的正选择（存活）源于细胞的TCRs与皮质胸腺上皮细胞上展示的MHC-自身肽之间的相对弱相互作用。这个“测试”旨在将T细胞的注意力集中在由MHC分子呈现的抗原上，确保识别限制在呈现的抗原上，而不是“天然”抗原。T细胞在胸腺中的负选择（死亡）是由细胞的TCRs与髓质胸腺上皮细胞或胸腺树突状细胞上表达的MHC-自身肽之间的强相互作用引起的。这个“考试”旨在淘汰可能引起自身免疫病的T细胞。最后，T细胞离开胸腺后，可以通过其TCRs与专业抗原呈递细胞展示的MHC-肽之间的强相互作用被激活，以保护我们免受疾病侵害。

尽管胸腺（中央）耐受诱导相当有效，但它并不完美。处理在胸腺中逃脱删除的T细胞的一种方法是限制原始T细胞流向血液、淋巴和二级淋巴器官。在二级淋巴器官中识别丰富抗原的T细胞通常在胸腺中被有效删除——在胸腺中这些相同的抗原也是丰富的。相反，那些在胸腺中足够稀有以至于允许自反应性T细胞逃脱删除的自身抗原通常也太稀有，无法在二级淋巴器官中激活原始T细胞。因此，由于它们的受限流动模式，原始T细胞通常对在胸腺中稀有的自身抗原保持功能性无知。二级淋巴器官中的自然调节性T细胞也提供针对自身免疫的保护，可能通过干扰潜在自反应性T细胞的激活来实现。在那些原始T细胞确实冒险走出血液-淋巴-二级淋巴器官系统的情况下，它们通常在导致无能或死亡而非激活的背景下遇到自身抗原。此外，那些通过在组织中识别自身抗原而被激活的罕见T细胞通常死于慢性再刺激。

与T细胞不同，T细胞有一个单独的器官，胸腺，在其中诱导中央耐受，识别丰富自身抗原的B细胞在它们出生的地方——骨髓中被消除。在这种筛选过程中，自反应性B细胞有第二次机会“编辑”它们的受体，试图提出不识别自身抗原的BCRs。

与T细胞一样，B细胞的耐受诱导是多层次的。原始B细胞主要通过血液、淋巴和二级淋巴器官流动。因此，像T细胞一样，原始B细胞的流动模式通常保护它们不与在骨髓中耐受诱导期间未测试的丰富自身抗原接触。走出血液/淋巴流动模式的原始B细胞通常不会遇到足以交联其BCRs的自身抗原。此外，那些在组织中被自身抗原交联的原始B细胞通常不会接收到激活所需的共刺激信号——没有共刺激的交联可以使B细胞无能或死亡。

当B细胞在生发中心成熟时，它们可以经历体细胞超突变以改善其受体的亲和力。这个过程创造了突变的BCRs可能识别自身抗原的可能性。幸运的是，这通常不是问题。为了使B细胞在生发中心增殖，它们的受体必须识别由滤泡树突状细胞展示的包被抗原——自身抗原通常不会被包被。更重要的是，生发中心的滤泡辅助T细胞不会识别突变BCRs现在识别并呈现的自身抗原。B细胞依赖于Tfh细胞的帮助来生存。

你应该有的画面是，使B细胞或T细胞耐受的机制都不是万无一失的——它们都有点“漏”。然而，因为有多层耐受诱导机制来捕捉潜在的自反应性细胞，整个系统工作得非常好，相对少数的人患有严重的自身免疫病。

自然杀伤细胞也经过测试以避免自反应性。如果NK细胞没有抑制性受体，至少识别一个人的I类MHC分子之一，那么NK细胞就会被禁用。NK细胞表面也有激活受体，帮助识别被感染并应该被摧毁的细胞。抑制性和激活性受体发出的信号之间的平衡决定了潜在目标细胞的命运。

请注明：姓名+研究方向！