疱疹病毒：人体感染后的定时炸弹

疱疹病毒（herpes viruses）是一类具有包膜的双链DNA病毒，生物学特性相似，归类于疱疹病毒科（Herpesviridae）。这些病毒具有广泛的宿主范围，可感染人类和其他脊椎动物，主要侵害皮肤、黏膜以及神经组织，严重影响着人及其他动物的健康。目前，已发现超过100种疱疹病毒，仅有8种能够感染人类并导致不同程度的健康问题，包括：单纯疱疹病毒1型（herpes simplex virus-1，HSV-1），单纯疱疹病毒2型（herpes simplex virus-2，HSV-2），水痘-带状疱疹病毒（varicella zoster virus，VZV），EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV），人类巨细胞病毒（human cytomegalovirus，HCMV），人类疱疹病毒6型（HHV-6），人类疱疹病毒7型（HHV-7）和卡波济肉瘤相关病毒（Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus，KSHV）。

本文详细阐述了单纯疱疹病毒（HSV）的病毒结构、流行病学、目前治疗手段及疫苗研究现状。

图1  HSV病毒结构示意图

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HSV包括HSV-1和HSV-2两种血清型：HSV-1主要引起口、面部、咽部感染，严重者可表现为散发性脑炎等重大疾病，HSV-1也可以通过口交传播到生殖器区域，导致生殖器疱疹。HSV-2主要通过性伴侣间性接触传播，导致生殖器疱疹。另外，HSV-1及HSV-2还可在分娩过程中通过母婴垂直传（以HSV-2为主），从而导致新生儿疱疹，在妊娠过程中感染HSV还会引起自发性流产或胎儿发育迟缓等^[2]。

HSV的感染分为原发性感染、潜伏性感染与复发感染。原发性感染即人在感染HSV后，该病毒在感染的组织及其周围增殖并形成病灶，随后病毒通过神经细胞轴突向感觉神经节传递形成潜伏性感染^[3]。通常认为，HSV潜伏感染时，其基因组的结构和功能均完好无损，只是暂停了病毒基因的转录和表达相关的一系列调控。当受到外界环境影响或在自身免疫力下降时，即可引起HSV的复发感染。

图2  HSV致病机制^[4]

根据2020年发布的一项系统性的meta分析数据，全球约有 4.915 亿人感染了HSV-2，占全球15～49岁人口的13.2%。受感染的女性约为3.135亿，男性约为1.78亿。有 37.52 亿人感染了HSV-1，占全球0～49岁人口的66.6%。全球约有5亿人患有HSV-1或HSV-2引起的生殖器疱疹，数十亿人患有HSV-1引发的口腔疱疹^[5]。

目前，针对HSV感染的主要治疗方法是使用抗病毒药物，这些药物通过抑制病毒的复制来减轻症状并减少复发次数^[6]。常用的抗病毒药物及其用法见表1：

表1. 生殖器疱疹的抗病毒药物

无论是从个体防护还是从公共卫生的角度出发，对抗HSV感染最有效和经济的方法是接种HSV疫苗。虽然目前没有针对HSV的疫苗，但已有各种候选疫苗处于临床前和临床阶段，表2所示为进入临床阶段HSV疫苗。按疫苗组分及作用机制的不同，HSV疫苗可分为减毒活疫苗、亚单位疫苗和核酸疫苗等种类。这些疫苗的开发主要聚焦在预防及治疗两个方向，有些疫苗还兼具双重作用。预防性疫苗的主要目标是防止受试者的原发性感染，而治疗性疫苗则旨在预防HSV的再激活，减少复发次数，以及降低临床症状的严重程度或持续时间。

表2. 临床阶段HSV疫苗

Chiron是最早从事HSV疫苗研究的公司，其重组蛋白疫苗含有HSV-2包膜糖蛋白D、包膜糖蛋白B（gD2和gB2）和MF59佐剂。从1993年到1995年，Chiron开展了两项随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验，招募对象为HSV-2感染者的HSV-2血清阴性伴侣，目的为探究其重组蛋白疫苗预防性伴侣间HSV-2感染的保护效力。临床结果表明，在试验的最初5个月中，疫苗组的HSV-2感染率比安慰剂组低50%，而疫苗的总体保护效力仅为9%。对感染HSV-2的疫苗受试者的随访显示，疫苗接种对临床首次生殖器疱疹发作的时间和复发频率没有显著影响^[7]。

此后，Chiron为了研究其重组蛋白疫苗治疗复发性生殖器疱疹的潜在有效性，又进一步招募了每年生殖器疱疹复发次数为4~14次的患者，分为疫苗组及佐剂组的治疗实验。在18个月的研究中，分别监测和统计了受试者生殖器疱疹的复发频率和次数、首次生殖器疱疹复发的持续时间和严重程度等。结果表明，接种疫苗并不能改善生殖器疱疹的复发频率，但通过接种疫苗可以显著降低首次生殖器疱疹复发的持续时间和严重程度^[8]。

GSK开发的重组蛋白疫苗Simplirix由HSV-2包膜糖蛋白gD和AS04佐剂系统组成。为评估该疫苗预防生殖器疱疹的有效性，GSK筛选了性伴侣有生殖器疱疹病史的受试者，进行了两项双盲、随机试验。第一项受试者为HSV-1和HSV-2 血清呈双阴性；第二项受试者则不限HSV血清学状态。受试者在第0、1和6个月接种疫苗或安慰剂，主要终点为受试者在19个月观察期中生殖器疱疹疾病的发生率。在第一项临床试验中，共入组847名受试者（其中268名是女性），疫苗整体的有效性为38%；在第二项临床试验中，共入组1867名HSV-2血清反应阴性的受试者（其中710名是女性），疫苗的整体有效性为42%。进一步分层分析表明，该疫苗对HSV-1和HSV-2血清双阴性的女性有效，两项临床试验中的有效性分别为73%和74%^[9]。基于该疫苗在血清阴性的女性中有效，GSK在女性人群中开展了更多的临床试验，包括Herpevac试验，该临床试验共招募了8323名18~30岁的HSV-1及HSV-2血清双阴性女性。结果表明，疫苗对预防生殖器疱疹的保护效力仅为20%。对预防HSV-1引起的生殖器疾病的保护效力为58%，对预防HSV-1感染的保护效力为35%，针对HSV-2的感染无保护效力^[10]。

Agenus Inc.生产的HerpV是HSV-2多肽治疗性候选疫苗。HerpV包含HSV-2病毒的抗原肽混合物和QS-21佐剂。临床II期研究中，共招募80名HSV患者在过去12个月内有1~9次疱疹复发史。其中，70名受试者接种3剂次HerpV疫苗，10名受试者接种安慰剂。结果显示，接种HerpV的受试者的生殖器排毒次数显著减少，在加强注射前的初始治疗期后，病毒排毒次数减少了15%，病毒载量也降低了34%（P=0.08）。与基线相比，安慰剂患者在排毒次数或载量上均未见减少^[11]。

GEN-003是一种潜在的治疗性疫苗，含有HSV-2的2种蛋白（gD2和ICP4）以及 Matrix-M2佐剂（M2）。在一项II期临床试验中，招募年龄在18~50岁之间，每年有3~9次生殖器疱疹病病史的HSV-2血清阳性人群，给予3次每次间隔21天肌内注射GEN-003疫苗或安慰剂。受试者每天进行两次生殖器区域拭子取样开展HSV-2病毒排毒检测，并监测12个月内生殖器疱疹复发情况。结果表明，接种疫苗可显著降低疱疹复发的次数（3.60次 vs 7.33次）和持续时间（3.2±1.5天 vs 4.4±2.2天）^[12]。但在大约一年的时间里，将生殖器疱疹复发频率和生殖器病毒排毒减少约50%，但疫苗免疫治疗策略能否作为每日服用抗病毒药物的替代方案还有待商榷。

仅仅中和抗体的存在并不能消灭潜伏感染的HSV病毒并阻止复发，强大的T细胞应答对于保护和控制疾病是十分重要的。目前，对于HSV-2疫苗的研发均聚焦在诱导强烈的T细胞免疫应答， gD主要诱导产生CD4⁺ T细胞免疫反应，UL25和gB等含有CD8⁺ T细胞特异性表位的抗原被引入到疫苗设计中从而增强CTL反应。此外，疫苗设计靶向早期裂解期表达的分子，如ICP0、ICP4和UL39等，被引入来提高整体T细胞反应^[13]。截至目前，BioNTech、Moderna研发的HSV-2 mRNA疫苗均已进入I期临床试验【NCT05432583/ NCT06033261】。尽管还有很多针对HSV-2的疫苗设计，但都处于早期研发或者临床试验阶段，当前仍未有HSV-2治疗性或预防性疫苗成功上市。随着人们对HSV致病机制、HSV基因和蛋白功能、宿主免疫反应等的进一步探索，相信更多安全、有效的疫苗将会被研发出来，使有效控制生殖器疱疹的传播成为可能。

大多数人类疱疹病毒并不引起临床症状或仅引起轻微症状，多为自限性疾病，病毒在宿主体内以潜伏状态持续存在，仿佛一颗埋在体内的定时炸弹，随着宿主免疫力的减弱使得定时炸弹引爆，引起继发性感染。抗病毒药物可以在一定程度上控制病情和传播，但无法从根本上治愈，亟待有效的疫苗来限制疱疹病毒引发的感染、传播及复发。尽管疱疹病毒疫苗的开发依然充满挑战，但通过多学科的协作和新技术的应用，成功研发出有效的疱疹病毒疫苗充满希望。

姜春来教授