免疫记忆

先天免疫系统拥有一种“硬连线”记忆，使其能够记住古代入侵者的遭遇。一些先天系统细胞可以被“训练”以对后续威胁作出更强烈的反应。适应性免疫系统拥有一种“可更新”的记忆，能够记住我们一生中遇到的特定入侵者。记忆B细胞和T细胞已经接受了“升级”，在应对第二次攻击时比应对初次入侵的B细胞和T细胞更有能力。

1.引言

免疫系统最重要的属性之一是它能够记住过去的攻击者。这些记忆有助于抵御未来的挑战。先天和适应性免疫系统都有记忆，但这两个系统所记忆的内容截然不同。

2.先天记忆

先天免疫系统拥有一种“硬连线”记忆，这对防御日常入侵者至关重要。这种记忆是数百万年经验的结果，在这段时间里，先天系统逐渐演化出能够检测常见入侵者特征的受体基因。这些受体（例如，Toll样受体）通常检测对入侵者生活方式至关重要的分子结构，并且是广泛类别的微生物病原体的特征（例如，所有具有LPS作为细胞膜成分的细菌）。此外，这些受体基因代代相传，不会在人的一生中发生变化。这种古老的记忆使我们能够立即并有力地应对长期以来一直攻击人类的入侵者。重要的是，尽管先天免疫记忆“调整”以适应过去的入侵者，先天免疫系统也能保护我们免受新入侵者的伤害（例如，从野生动物进入人类群体的病毒），如果这些新病原体与古代入侵者有共同的结构特征。

一些先天系统的细胞（例如，巨噬细胞和NK细胞）可以通过首次暴露于病原体来“训练”，以更快、更强大的方式应对随后的入侵。巨噬细胞的超活化就是这样的训练例子。尽管管理这种训练免疫的规则仍在研究中，但这种记忆在人类中通常似乎是非特异性的。也就是说，对一种病原体的初次防御可以增强先天系统细胞对同一或不同病原体随后攻击的反应。通过这种方式，训练免疫可以帮助提供广泛的、非特异性的保护，以抵御未来的微生物攻击。训练免疫通常是短暂的，只持续几周或几个月。并且它是局部的。只有原始感染区域的先天细胞才能被训练。在训练免疫中，先前暴露于病原体会导致基因表达模式的改变，这种改变是由表观遗传修饰（例如，组蛋白乙酰化或DNA甲基化）驱动和维持的。

还有一些实验证据表明，对人类巨细胞病毒的感染做出反应的自然杀伤细胞可以被训练，以特别应对随后的这种病毒攻击。当然，人类巨细胞病毒比尘土还要古老。它已经感染人类很长时间了。因此，如果这种病毒出现在NK细胞的“古老入侵者名单”中，我们不应该感到惊讶。然而，到目前为止，训练有素的NK细胞在防御人类巨细胞病毒感染中的重要性尚不清楚。

3.适应性记忆

先天免疫系统使用硬连线受体来“记忆”也困扰我们祖先的广泛类别的病原体。相比之下，适应性免疫系统旨在记住我们一生中遇到的特定攻击者。尽管B细胞和T细胞拥有多样化的受体集合，能够识别几乎所有的入侵者，但能够识别任何特定攻击者的天真B或T细胞相对较少——不足以立即发起防御。因此，从实际意义上讲，B细胞和T细胞的一生开始时记忆是空白的。在初次攻击期间，病原体特异性的B或T细胞增殖以增加它们的数量。然后，当入侵者被制服后，这些细胞中的大多数死亡，但有些（通常是一小部分）作为记忆B或T细胞保留下来。记忆细胞保留了对初次感染的记忆，并能够对同一入侵者的随后攻击做出有力反应。

3.1.B细胞记忆

很明显，B细胞及其产生的抗体可以赋予感染的终身免疫。例如，在1781年，瑞典商人将麻疹病毒带到了孤立的法罗群岛。在1846年，当另一艘载有感染麻疹的水手的船只访问了这些岛屿时，大多数64岁以上的人没有感染这种疾病——因为他们仍然有针对麻疹病毒的抗体。即使是寿命最长的抗体（IgG）的半衰期也不足一个月，因此抗体必须在许多年内连续产生，以提供这种长期保护。

在对入侵者的初始反应中，短寿命的浆B细胞在次级淋巴器官中迅速激活。在那里，它们增殖并产生大量针对攻击者的特异性抗体。由于短寿命浆B细胞激活得非常快，大多数没有经历体细胞超突变或从产生IgM转变为另一种类别的抗体。尽管它们只活几天，它们产生的抗体并不十分“复杂”，但短寿命浆B细胞产生的抗体在保护我们免受适应性免疫系统以前从未遇到过的敌人方面极为重要。

除了短寿命浆B细胞之外，这些细胞在感染后迅速产生，其他激活的B细胞进入生发中心，在那里它们增殖并经历体细胞超突变和选择的循环。这些“升级”的B细胞，许多已经转换了类别，然后开始产生针对入侵者的抗体。战斗胜利后，大多数升级的B细胞死亡，但有些成为长寿的浆B细胞。这些是记忆细胞，它们定居在骨髓中，那里的支持性环境使它们能够长时间存活。

重要的是，长寿浆B细胞不断地产生抗体——这些抗体可以提供对随后感染的终身免疫。因此，短寿命和长寿命浆B细胞共同提供对攻击的即时和长期抗体保护。

还有第二种记忆B细胞：中心记忆B细胞。这些细胞在感染初期产生，并在全身的淋巴中循环或定居在次级淋巴器官中。中心记忆B细胞作为记忆“干细胞”，它们缓慢增殖以维持中心记忆B细胞池，并替换因年老而死亡的长寿浆B细胞。如果病原体再次攻击，中心记忆B细胞的位置使其能够迅速重新激活、增殖并产生病原体特异性抗体。

重要的是，两种类型的记忆细胞——长寿浆B细胞和中心记忆B细胞——的产生都需要T细胞的帮助。

这项策略涉及B细胞以四种不同的方式发挥作用，提供了重叠的防御层。当入侵者首次攻击时，需要迅速制造抗体来标记入侵者以供摧毁。这就是短命的浆细胞B细胞所做的。与此同时，产生升级版的B细胞，它们制造对病原体有高亲和力的抗体。这些B细胞在感染期间持续产生。然后，在战斗结束后，保持入侵者特异性抗体在手很重要，这可以提供立即的防御以防再次感染。这是长寿命浆细胞B细胞的工作。在攻击之间，由中央记忆B细胞维持战备状态。这些记忆细胞补充长寿命浆细胞的供应，并且随时准备通过迅速重新激活并大量产生入侵者特异性抗体来应对再次感染。

3.2.T细胞记忆

T细胞也能记住与入侵者的先前接触。尽管T细胞可以在辅助性T细胞的帮助或无帮助下被激活，但只有依赖Th的T细胞激活才能产生记忆T细胞。T细胞记忆与B细胞记忆类似，但并不完全相同。在初始攻击后，当原始T细胞被激活并增殖至增加高达10,000倍的数量时，许多T细胞获得了前往组织与敌人作战的“护照”。这些是效应T细胞。攻击被击退后，大约90%的效应T细胞通过凋亡死亡，但其中一些，即组织驻留记忆T细胞，留在了组织中，靠近与病原体最初接触的地点。它们在那里等待随后的感染，其中相同的病原体突破屏障防御并进入组织。如果再次感染发生，它们会迅速重新激活、增殖，并开始摧毁它们记忆中的入侵者。其他响应初始感染的T细胞成为效应记忆T细胞。这些细胞通过血液和淋巴循环，处于“警戒”状态，以防身体任何部位发生随后的攻击。最后，一些记忆T细胞留在次级淋巴器官中。这些是中央记忆T细胞。在再次感染期间，中央记忆T细胞迅速激活。经过短暂的增殖期后，大多数成熟为效应细胞，它们加入到战场的效应记忆T细胞中。

这种三管齐下的策略运作良好。如果入侵者返回感染身体的同一区域，组织驻留记忆T细胞会在那里迎接它们。效应记忆细胞在全身提供监视，可以被组织驻留记忆细胞招募作为增援，或者如果入侵者返回攻击身体的不同部位，它们可以展开防御。中央记忆T细胞则在次级淋巴器官中待命，提供支援。每种记忆T细胞在攻击后能持续多久可能取决于攻击的病原体。然而，已知T细胞记忆可以持续多年。

在这幅图中，T细胞首先被描绘成效应细胞，然后其中一些成为记忆细胞。最近的实验大多支持这一观点。然而，也有实验显示，在激活后，T细胞可以“选择”成为记忆细胞——而从未成为效应细胞。

Th1、Th2和Th17细胞，它们的作用是激活免疫系统，拥有长久的记忆。相比之下，iTreg细胞，一旦战斗胜利就关闭免疫系统，它们的记忆非常短暂。这是一件好事。长寿的记忆iTregs可能会使免疫系统“关闭”，阻止其在随后的感染中迅速行动。

4.适应性记忆细胞的特性

适应性免疫系统对特定入侵者的记忆如此深刻，且在随后的感染中反应如此强烈，以至于我们通常甚至不知道自己再次被感染了。记忆细胞比初次响应原始入侵的未经训练的B细胞和T细胞更能应对第二次攻击，原因有很多。首先，它们的数量要多得多。实际上，当我们第一次受到攻击时，通常只有大约百万分之一的B或T细胞能够识别那个入侵者。相比之下，到战斗结束时，针对病原体特异性细胞的记忆库将扩大，以至于通常大约千分之一的所有B或T细胞都能识别攻击者。因此，适应性免疫系统对随后攻击的反应比初始反应更为强大——部分原因是有如此多的入侵者特异性细胞“值班”。

除了比它们的未经训练的前身数量更多之外，记忆B和T细胞更容易被激活。例如，记忆T细胞可以被MHC-肽浓度激活，这些浓度比激活原始T细胞所需的浓度低50倍。此外，在记忆细胞的重新激活过程中，仍然需要识别同源抗原，但至少在某些情况下，共刺激并不是必需的。

现在，为什么拥有一个系统是有利的，在这个系统中，第一次激活B和T细胞很困难，但相对容易重新激活它们？显然，我们希望对原始细胞的激活进行严格控制——因为我们只希望在真正威胁出现时才启动适应性免疫系统。因此，原始B和T细胞的故障安全激活要求很重要。另一方面，一旦这些细胞经历了严格的双重关键选择用于初次激活，我们希望它们能够迅速响应同一入侵者的随后攻击。因此，让它们更容易被重新激活是一个好主意。

记忆B细胞比原始B细胞更好地防御的第三个原因是：长寿的浆细胞是原始的、未经训练的B细胞的“升级”版本。这些升级有两种类型。首先，在攻击过程中，B细胞可以从“妥协”抗体类别IgM转换为其他类别之一（IgG、IgA或IgE），这些类别专门处理特定类型的入侵者。这种类别转换被印在攻击后剩余的B细胞的记忆中。因此，长寿的浆细胞能够产生正好能够保护它们记住的入侵者的抗体类别。有趣的是，转换为产生IgE抗体的B细胞很少成为记忆细胞。人们认为这有助于防止持久的过敏反应。

此外，在攻击期间，B细胞可以使用体细胞超突变来微调它们的受体和它们制造的抗体。长寿的浆细胞通常经历了多轮体细胞超突变。这导致升级的B细胞具有能够检测随后攻击中少量外来抗原的受体。因此，长寿的浆细胞专门针对当前的入侵者。相比之下，中央记忆B细胞的受体通常不会高度突变。因此，它们仍然可以产生多种抗体。这种“关注范围”允许中央记忆B细胞在“变体”——那些经历了突变，使它们不太容易被长寿浆细胞产生的抗体识别的病原体——的未来攻击中提供保护。此外，当中央记忆B细胞在随后的攻击中被重新激活时，它们可以重新进入生发中心并经历体细胞超突变的轮次——这可以集中它们的受体在突变的病原体上。

正如你所期望的，记忆细胞的基因表达谱与原始细胞或效应细胞不同。记忆特异性基因表达是由表观遗传修饰维持的，这些修饰可以在记忆细胞在重新感染时被重新激活时“擦除”。这是如何实现的尚不清楚。

5.比较B和T细胞记忆

B和T细胞记忆相似之处在于，两个系统都围绕干细胞样的中央记忆细胞。这些中央记忆细胞位于二级淋巴器官中，它们被战略性地定位以拦截入侵者进入身体。记忆B和T细胞比原始细胞是更强大的武器，因为它们数量更多，而且比原始B和T细胞更容易激活。

然而，B细胞和T细胞记忆的其他方面是不同的。B细胞可以通过体细胞超突变来微调它们的受体。T细胞不能。此外，没有T细胞等价于长寿的浆细胞。一旦我们接触到病原体，长寿的浆细胞就会继续产生保护性抗体，有时是终身的。因此，B细胞制造的武器（抗体分子）即使在入侵被击退后也会继续部署。这很有效，因为抗体非常具体且相对温和。只有当它们标记了一个入侵者时，免疫系统的其他部分才会被警告采取行动。所以，如果它们识别的入侵者没有再次攻击，长寿浆细胞产生的抗体什么也不做，也不会引起麻烦。

相比之下，激活的T细胞会产生细胞因子和其他非特异性化学物质，这些物质可能对正常组织造成严重损害。因此，一旦入侵被击退，让T细胞继续发挥作用将是非常危险的。所以，与长寿的浆细胞不同，它们在敌人被击败后继续发挥作用，组织驻留记忆T细胞和效应记忆T细胞会“休眠”。如果攻击者没有回来，它们不会引起麻烦。但如果敌人再次攻击，这些细胞会迅速重新激活并采取行动。

6.先天与适应性记忆

尽管先天和适应性免疫系统都有记忆，但了解这些记忆如何不同是很重要的。先天系统记住其硬连线受体识别的入侵者。因此，先天记忆是静态记忆：它不是可更新的——至少不是在人类寿命的时间尺度上。尽管每个人的基因会有轻微差异，但所有人类基本上有相同的先天记忆，这反映了人类与困扰我们数百万年的常见入侵者的经验。

相比之下，适应性免疫系统有一个可扩展的记忆，可以记住我们接触过的任何特定入侵者，无论是常见的还是罕见的。此外，适应性免疫系统的记忆是个人的：我们每个人都有一个不同的适应性记忆，这取决于我们一生中遇到的特定入侵者。不仅我们遇到的入侵者“名单”不同，即使两个人被同一微生物攻击，他们的适应性记忆也会不同——因为B和T细胞受体上的集合会因人而异。事实上，由于B和T细胞受体是通过混合和匹配机制制造的，没有两个人类会有相同的适应性记忆。

回顾

先天系统和适应性系统都能够记住过去的入侵者。先天免疫系统的记忆是硬连线的，依赖于经过数百万年进化而来的模式识别受体，这些受体能够识别常见的入侵者。这些受体识别由入侵者类别共享的签名，并专注于不容易突变的分子结构。相比之下，适应性免疫系统中的B和T细胞具有可更新的记忆，能够记住我们一生中遇到的个别入侵者，无论是常见的还是罕见的。因此，适应性记忆在每个人拥有不同的适应性记忆这个意义上是个人的。

记忆B和T细胞能够更好地应对第二次攻击，因为它们比第一次入侵前的数量要多得多，而且比原始的B和T细胞更容易被激活。此外，长寿的浆细胞通过体细胞超突变微调了它们的受体，并且这些记忆细胞通常已经类别转换，以产生最适合它们记忆的入侵者的抗体类型。由于这些升级，长寿的浆细胞在应对重复入侵者方面比它们的原始前身更有效。第一次攻击后，居住在骨髓中的长寿浆细胞持续产生病原体特异性抗体，如果我们再次被感染，这些抗体提供立即保护。

长寿浆细胞池由中央记忆B细胞补充，这些细胞在入侵之间的二级淋巴器官中缓慢增殖。如果我们被同一病原体再次感染，这些中央记忆B细胞迅速激活，增殖，并产生大量病原体特异性抗体。

组织驻留记忆T细胞留在原始战斗现场，如果我们在同一身体区域再次受到攻击，它们会“扑向”入侵者。同时，效应记忆T细胞通过血液和淋巴系统循环，巡逻可能在不同地点再次入侵的入侵者。中央记忆T细胞在攻击后持续存在于二级淋巴器官中。这些细胞缓慢增殖以维持入侵者特异性T细胞池。中央记忆T细胞可以迅速对第二次攻击做出反应，通过增殖并成熟为效应T细胞——这些细胞可以移动到入侵地点并摧毁敌人。

一些先天免疫细胞可以被训练以更快、更有力的反应应对随后的攻击。这种训练有素的记忆是表观遗传重编程的结果。在人类中，训练有素的免疫通常是非特异性的、局部的，并且不会持续很长时间。

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