四川大学华西医院胆道外科李富宇团队于2024年2月1日在Cancer Letters发表文章“PP4R1 promotes glycolysis and gallbladder cancer progression through facilitating ERK1/2 mediated PKM2 nuclear translocation ”。该研究确定了蛋白磷酸酶亚基PP4R1在胆囊癌中的致癌角色，并对其发挥致癌功能的具体机制——促进胆囊癌细胞糖酵解进行了详细阐述，对确定新的胆囊癌治疗靶点及药物开发具有重要意义。
四川大学华西医院胆道外科/胆道疾病研究室何志强博士是第一作者，李富宇教授与胡海洁副研究员为共同通讯作者，第一作者单位是四川大学华西医院胆道外科。
蛋白质磷酸酶4（PP4）是丝氨酸/苏氨酸磷酸酶之一，参与许多关键的细胞途径，包括DNA损伤反应（DNA修复、细胞周期调节和凋亡）、肿瘤发生、细胞迁移、免疫反应、干细胞发育、葡萄糖代谢和糖尿病等。PP4R1是PPP的调节亚基之一，已被证明在肺癌组织中表达上调，并与肺癌细胞的迁移及转移相关，但其在胆囊癌中的作用及机制仍然未知。在该研究中，我们确定PP4R1是胆囊癌中新的致癌分子。
研究团队首先在胆囊癌患者中确定PP4R1高表达并与患者不良预后相关，并进一步通过多种细胞表型实验和动物模型证实PP4R1在体内外均明显促进胆囊癌细胞的恶性生物学行为。为了剖析PP4R1发挥促癌功能的分子机制，研究团队利用co-IP联合质谱鉴定技术发现PKM2在PP4R1的下拉蛋白中高度富集，并进一步确定了PP4R1促进PKM2介导的肿瘤细胞糖酵解。研究团队随后证实PP4R1增强了ERK1/2与PKM2之间的相互作用，进而促进PKM2入核，上调多种糖酵解相关基因的表达。研究团队还证实敲除PP4R1增强了ERK抑制剂对胆囊癌的抑制功能，这使得在低表达PP4R1的胆囊癌患者中使用ERK抑制剂有望获得更好的治疗效果。
综上，这项研究表明，PP4R1-ERK1/2-PKM2是一个新的致癌轴，靶向该信号轴的关键分子为胆囊癌治疗提供新的可能。
原文链接https://authors.elsevier.com/sd/article/S0304-3835(24)00070-3
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来源：华西医院胆道外科
