10月7日，瑞典卡罗琳医学院宣布，2024年诺贝尔生理学或医学奖授予美国马萨诸塞州大学医学院教授维克托·安布罗斯和哈佛大学医学院教授加里·鲁夫昆，以表彰他们发现miRNA（microRNA）及其在转录后基因调控中的作用。
两位获奖者的贡献就像是发现了基因调控的一个隐藏开关，揭示了生命调控的一个全新维度，为人们理解生命过程开启了一扇新的大门。miRNA如何在隐秘的角落里悄然发挥作用？有哪些应用前景？记者就此采访了业内专家。
获奖名单揭晓后，不少专家表示，这个结果在意料之外，但又在情理之中。
“这项成果在30多年前就被发现了，一直是诺贝尔生理或医学奖的热门候选，没想到时隔这么多年才终于登榜，也算众望所归。”中国生物物理学会RNA治疗学分会副会长梁子才说，“两位研究者发现了miRNA及其在转录后基因调控中的作用，实际是发现了生命过程的一个全新调控层面，颠覆了以往人们对于基因调控的认知。”
梁子才解释，在miRNA被发现前，生命科学领域遵循的中心法则是，细胞必须先按照DNA的“设计图”合成出一段相应的信使RNA（mRNA），这段mRNA再指导核糖体合成蛋白质，再由蛋白质执行各种生命功能。然而，在20世纪80年代，这两位诺奖得主在研究秀丽隐杆线虫生长相关的生理学机制时，偶然发现了一个奇怪的lin-4基因。它不制造蛋白质，而是产生了一种很短的RNA分子。1993年，两人分别发表论文，解释了这个神奇的控制过程。他们发现lin-4RNA能够与lin-14基因产生的mRNA的某些部分匹配，并会阻止lin-14产生蛋白质。lin-4RNA是第一个被发现的miRNA。
当时，这个成果在科学界没有掀起多少波澜。中国医学科学院北京协和医学院生理系张宏冰教授分析，一方面，人们认为这项研究成果只是在线虫上发现的，不具有普遍性；另一方面，当时基因测序技术还未成熟，不具有广泛研究的基础。而且，学界当时更热衷于研究更长的基因，没人相信那么短的基因具有功能，大多认为它是无用的，一般都会把它“丢掉”。
直到2000年，加里·鲁夫昆的实验室发现了名为let-7的第二个miRNA。让科学家们兴奋的是，这项研究发现，let-7不仅存在于线虫中，还在人类和其他动物中被发现。
之后，随着对miRNA机制的深入研究，众多研究者开始重新关注和认识miRNA和与之相关的非编码RNA，加上二代基因测序技术的支持，引发了RNA研究的井喷。
梁子才介绍，20多年间，研究者发表了18万篇有关miRNA的科学研究文章，彰显了这个“新大陆”的辽阔。
据张宏冰估计，截至目前，生物科学领域近一半的研究者涉足过miRNA的相关研究。研究人员已经在人体中发现约2000个miRNA。
“miRNA的发现，让人们看到了以往从未看见和探测到的‘暗物质’。”梁子才说，RNA可分为两种，一种是参与编码蛋白质的编码RNA，占全部RNA的2%左右；另一种是不参与编码蛋白质的非编码RNA。miRNA是非编码RNA的一类，它的发现帮助人们认识非编码RNA世界。
张宏冰认为，从更大层面来看，两位诺奖得主的发现，揭示了细胞表达出不同的蛋白质、产生不同类型细胞、行使不同功能的机制。未来有可能会解答，为什么细胞中含有相同的DNA遗传信息，而RNA表达调控却千变万化。例如，一个受精卵为何能分化出不同类型的细胞；对于遗传性肿瘤患者而言，尽管每个细胞都携带突变基因，但为何只会在某些细胞或器官形成肿瘤？
对于现在的研究者而言，发现miRNA不再是难题，难的是研究清楚miRNA的具体作用机制，从而将其真正应用起来。
在张宏冰看来，miRNA的结构变化和表达异常用于疾病诊断、预后判断和疗效监测具有极大潜力。目前，以miRNA为靶点的疾病诊断和治疗尚处在临床研究初级阶段，其中，癌症早期诊断的研究走在前面，即人患癌症时体内miRNA的表达量会出现变化，通过检测血液中miRNA的浓度，可以实现部分癌症的早期诊断。例如，由复旦大学附属中山医院樊嘉院士、周俭教授团队应用miRNA研究自主研发的肝癌早筛试剂盒，目前已转化并投入临床应用，有助于更早期地发现肝癌。此外，在心脏病和神经系统疾病等领域都有miRNA相关研究。
研究者发现，miRNA参与调控生物体发育和生理过程的方方面面。正因如此，它在临床应用层面有着无限的想象力，并不局限在某个疾病领域。
“miRNA是一对多的调控，一般一个miRNA可能会调控几十个、上百个，甚至更多的mRNA。”梁子才认为，这既是它的优点也是它的缺点。如果没有对miRNA及miRNA与某种疾病的相关性的全面认识，很难找到合适的miRNA或miRNA组合来治疗疾病，miRNA作用机制的高度复杂性使miRNA药物的研发举步维艰。把天然的miRNA分子转化成高效、特异、安全的小核酸药物，还需要更多的基础研究加以支持。
业内专家表示，两位诺奖得主的研究成果距离广泛应用，还有很长的路要走。但这个发现的意义不在于解决某个问题，而是提供了一个全新的研究视角，打开了一扇门，让越来越多的研究者从此进入，探索更多未知的生命奥秘。
文：本报记者 吴倩 通讯员 高翠峰
编辑：刘嵌玥
审核：崔芳 潘华虹 闫龑
