韩璎教授解读|《2023年修订版阿尔茨海默病诊断与分期标准》结合标记物与症状分期的综合诊断及临床应用

2023年7月在荷兰首都阿姆斯特丹召开的阿尔茨海默病（AD）国际年会上，美国国立老化研究院-AD协会（NIA-AA）推出了，AD诊断临床标准修订版（草案），2023年10月征集意见后，AD协会工作组对其进行了更新。笔者认为新标准最实用的点就是把生物标记物分期在2018ATN框架基础上细化了，并且与临床症状分期结合进行综合诊断，其临床应用意义重大。今天愿与大家分享综合诊断的临床应用。节选自2024-5-21“宣武医院韩璎教授”视频号直播。

我们不能把直播做成线上问诊，但是也可以通过我的直播，更深入地全面地了解阿尔茨海默病。自己就可以做自己的最好的医生了。事实上也是如此，知识就是力量。当你了解一个疾病的时候，我说的是真正了解

而不是一知半解哈，那么你就变强大了。你就不会轻易的被别人忽悠了，既不会花冤枉钱，也不会跑冤枉路，浪费自己的时间和精力，还能及时发现阿尔茨海默病。

更新版的AD诊断与分期标准啊，它最大的特色，最大的优势，就是结合标记物与临床症状分期，进行综合诊断，这个综合诊断的用处太大了，如果掌握了这个综合诊断的技巧，哪怕是刚毕业的临床大夫，没有临床经验的，只要你按照这个标准进行诊断之后呢，你分析病情就一套一套的，就会很全面，不会漏掉诊断啊。

为什么这么说呢？根据标记物分期，只要定性诊断阿尔茨海默病的核心标记物A阳性，那就意味着是A期，T阳性就意味着是AD。但是呢这是2018年的水平，是很粗糙的。就是A和T都阳性就可以诊断AD了。

2023年呢把T阳性又给详细进行了划分，比如说tau PET内侧颞叶局部阳性，那么就是达到了生物标记物分期诊断的B期，ABCD的详细划分，对于综合诊断判断病情非常有用。大家听仔细了，而且给我记住了，一会我就考你们。看你们会不会进行综合诊断，然后根据综合诊断判断病情，分析病情，指导下一步的诊治。

如果做tau PET，可以看到新皮层部分阳性，中等强度的摄取tau前体

那么就意味着达到了C期。就是阿尔茨海默病标记物分期的中期。如果是新皮层广泛阳性呢，那么就达到了D期。这是标记物分期ABCD，它有什么用呢？后面再说。

根据症状诊断分期，那根据症状诊断如何分期呢？

2023年更新版AD诊断与分期标准就提出来，从0到6七个分期。0期呢就是，没有阿尔茨海默病定性诊断的核心标志物，也没有阿尔茨海默病的临床症状，那什么都没有，怎么诊断是阿尔茨海默病呢？有家族性阿尔茨海默病的致病基因。

然后呢就是1期，1期呢也是没有临床症状，但是呢有定性诊断阿尔茨海默病的核心标记物A阳性，而且只有A阳性。A呢根据2018版的AD诊断的研究框架，A：脑脊液当中的Aβ 42/40阳性，或者是Aβ 42阳性，或者是Aβ PET阳性，那么就意味着A阳性。

根据2023年的草案呢，脑脊液当中Aβ 42/40的比值阳性，或者精确度能够达到，与视觉评估Aβ PET阳性的一致性接近90%这样的血浆检测，血浆当中Aβ 42/40的比值阳性，同时p-tau也阳性，那么就符合了生物标记物A阳性。有了生物标记物A阳性，就满足了症状分期诊断1期的症状分期诊断。大家记住了，能够按照阿尔茨海默病症状分期诊断进行分期123456，大前提一定得是有定性诊断阿尔茨海默病的生物标记物A阳性，才谈到症状分期123456 。如果A是阴性的情况下，那你说我是几期啊？谈不上，几期都不是。那你说我现在认知有损害，检查神经心理量表，都达到轻度认知功能障碍了，那我还不是几期吗，那也不是。根据量表进行量化诊断的时候，达到轻度认知功能障碍的标准，这只是定量诊断。如果是AD，可以是3期；如果它不是AD呢，如果是血管性的危险因素导致的血管性的认知障碍呢，那就不是3期，只是轻度认知功能障碍。

1期的时候没有临床症状。

2期的时候也可以没有临床症状，这个时候，1期和2期检查神经心理量表，认知都可以是完全正常的。但是2期的时候，可能会出现自我感觉

记忆力比自己从前认知正常的时候，有下降并且对自己的下降感到担心，那这就符合2014年，Frank Jessen教授率领SCD国际工作组首次统一的主观认知下降的基本概念了，就是subjective cognitive decline，简称SCD。SCD就是主观认知下降，顾名思义，就是患者自我感觉，认知比自己从前认知正常的时候，有下降了，并且呢，自我感觉记忆力下降呢，是在近五年之内发生的这事，而且呢是60岁以后发生的。如果自己才30多岁，有记忆力下降的自我感觉。可能是工作学习压力大造成的，焦虑睡不好觉，第二天注意力不集中，压根没有编码储存到海马，也就提取不出来，也表现为记不住，也表现为比自己从前记忆力有下降。抑郁焦虑好了，睡眠改善了，然后注意力集中了，就又能记住了。这就是波动性的，可逆的随心情波动，病因去除了之后呢，症状又消失了，那这个就跟阿尔茨海默病临床前期2期的主观认知下降没有关系。AD，我们知道它是神经系统的退行性改变，它是不可逆转的。它的变化呢，只能是越来越差，也许在某个短暂的时期，有一个相对的平台期，但是呢最终的结果，它是下降的，持续下降的。不会是波动的，那波动的可能是生活当中遇到点什么情况，临时的短暂的小波动不算在内，长时间的，以年为单位计算的，它是持续下降的，那就支持变性病的诊断，如果神经心理样表检查都正常，支持是AD临床前期主观认知下降的可能性大。真正的了解阿尔茨海默病的常识，可以使我们既重视，又不会草木皆兵，可以节约人力物力哈。2期的时候可以是有主观认知下降，这个时候检查定性诊断阿尔茨海默病的标志物就应该出现。为什么说应该出现呢？就是说在纯的AD患者中会出现，tau PET检查内侧颞叶局部阳性。那为什么说是纯AD呢，那如果不是纯的AD，而是合并有血管性认知障碍的，就是它的认知损害，是血管性认知障碍导致的主观认知下降，这个时候它就有可能tauPET是阴性的，那这就不是AD导致的主观认知下降。如果是AD导致的主观认知下降，那么这个时候检查tau PET，内侧颞叶一定是阳性的。这就把标记物和症状分析结合起来，就有利于我们判断患者的症状，是由于什么原因导致的。说到这我就透露一点了综合诊断在临床中的使用。

然后再继续往下说，如果主观认知下降阶段不治疗，那么5-10年后就会逐渐进展到3期，也叫轻度认知功能障碍，这个时候患者生活还能自理，基本能自理，不受影响，或者只是有非常轻微的影响。既往熟练掌握的工作，在3期的时候依然能做，只是效率下降。花出的时间比平时要多出几倍，平时半个小时做一顿饭，现在要一个小时两个小时，这个时间越用越长，这个能力越来越下降。日常生活会逐渐的受影响哈，忘记了的事情也可能不能够回忆，或者是经过提醒能够部分回忆，不能完全回忆哈，这都是3期及以上AD的特点。然后如果不治疗

3-7年后就会进展到4期。

4期的时候呢，就影响日常生活能力了，就进入痴呆期了。4期是轻度痴呆，这个时候症状，突出的表现就是时间定向障碍。记不住年月日星期几啊，你即使告诉他呢，他也记不住。但是他不会承认他记不住啊。昨天如果听过直播的会知道，他会怎么回答你啊，当你问他今天是星期几，几号的时候，有没有人在弹幕上、公屏上写出来，阿尔茨海默病4期的患者，出现了时间定向障碍，但是你问他今天是星期几的时候，他虽然不知道，但是他会告诉你说我不知道，我记不住，我不知道了，他会这么说吗？没有一个患者会这么说的。你体会一下，对，太阳语回答了，非常正确。4期的患者没有时间概念，但是他也不会告诉你，他记不住今天是星期几。为什么呢？因为他到了4期了，有一个突出症状，就是疾病感丧失，刘本清回答得非常正确，虽然他记不住，但是他不知道他记不住，他不承认他记不住。他会掩饰说，哎呀我都不上班了，不关注这个了，记这个对我来说没用，我不用记。但是，如果你告诉他今天是星期几，然后说点别的事，打个岔你回头再问他今天星期几啊？10个有9个记不住，还是不知道今天是星期几。为什么？因为他记不住了，但是他自己不知道自己健忘，他也不承认。他也可能是病耻感羞于承认，也可能是他真的不知道自己健忘。所以他不会承认。

我们在检查患者的过程当中发现，有的患者家属，他平时没有发现他家人，痴呆到这么严重程度了。到了医院一检查，一较真的时候，100-7他都不会算，家属不理解，觉得很丢人。家属在心理上不能接受

感到太受震惊了，当场痛哭流涕，或者是朝做量表的医生发泄，说你这不是侮辱我们家人吗？伤害他的自尊心吗？就好像他不会做是检查出来的似的，不检查的时候，他就会做。当家属第一次意识到患者的认知损害，比自己估计的要严重得多的时候，心理震撼犹如8级地震。

3期的时候，还有疾病感的时候，还能够正确意识到自己健忘的时候，他会说我记不住。再早的时候，2期的时候，那个就医的欲望就更强烈。因为他有正确的观念，能够正确的理解判断事物，知道上医治未病，一分预防胜于十二分治疗。希望能够在早期发现，早期按下疾病进展的暂停键。这样的人，他因为疾病没有达到那个严重，到疾病感丧失的程度。他有意识，而且他有正确的意识，有正确的价值观。所以他会承认，他会主动积极的就医啊。所以说就是承认自己有病，希望就医，这个有不同的阶段，不同的表现，不能单纯一概而论。

我在视频号上啊等等的很多地方，就看到有的人说，就误读了Bruno Dubois教授的解读就是说，在SCD的早期和晚期对于疾病的感受能力是不一样的。晚期的时候，可能他就是疾病感开始逐渐的丧失，这个也是因人而异的，有个体差异。有的人到了MCI阶段，就是3期之后了

才开始逐渐出现疾病感丧失（有的人在2期的后期，就开始出现疾病感丧失了），他就不觉得自己的记忆力有问题，也就不会因为记忆力的问题，去主动就医啊。3期的时候也有疾病感丧失这种情况，4期的时候就更不用提了。4期去医院看病，没有一个人是自己主动去医院的，都是家属发现了觉得是病了，摁着去的啊！但是呢要看家属和患者哪个强势，如果家属太弱，患者不同意就医，患者说我没病，我不去医院。年纪大了，健忘正常。家属就听之任之，然后从4期到5期，最后就出现迅速的断崖式的认知下降。

如果你听了我今天的直播，从头到尾听了，并且听懂了，记住了，以后就再也不用问医生了。你自己就能判断了，或者是说，医生通过量表检查，判断你的家人是5期的时候，你也不要感到诧异了。你也不要觉得哎呀，他生活能自理呢！所谓的生活能自理就是能自己吃、自己喝、自己上厕所，就认为是生活自理了。然后就觉得是没病是正常的了，结果一查量表已经达到5期了。其实呢，他也知道一离开家就找不回来了，不认识路了啊！三站地远的地方就不能认识回家的路了，新的地方就更记不住了。这个今天我说完之后你就知道了，出现这些症状呢，检查量表之后判断你是5期，你就不要诧异了。

我要说的，今天的重点来了。重点是什么呢？重点就是2023年美国AD协会工作组修改版的《AD诊断与分期标准》的特色，最大的优势，最重要的地方，就是它能够结合标记物与症状分期，进行综合诊断。

那么怎么进行综合诊断呢？

如果是纯的AD，它的症状分期是一期，那么它的标记物分期就应该是什么期？有没有人能回答？我先让你们回答一下，我看要是能有人回答，我就非常高兴。实际上我在刚才讲的时候已经渗透了，就是说临床症状1期，他的大前提是什么？才能认为没有临床症状，也是AD的1期呢？或者AD病理改变的1期？必须得有什么？定性诊断AD的核心标记物——生物标记物A阳性。对不对？纯的AD，如果症状分期能够够得上1期的大前提，就是生物标记物A阳性；反过来只有生物标记物A阳性，没有临床症状，那么就是1期A。综合诊断就是阿尔茨海默病病理改变1A期。1就是症状分期1期，A就是标记物分期初始期。听明白了没有？

听明白了，哎，对了，太棒了，刚才已经有人给我回答了。就说明你听懂了，一剪梅、欧赛英太聪明了！我看看你们在直播间待了多长时间了？30分钟！哦，时间不短了，太棒了！56分钟亚东太棒了！只有长时间地坚持听，才可能理解和记住，并且在需要的时候，运用到个人和家人疾病判断当中。

然后接着往下说，如果临床症状是2期，如果你觉得自己的记忆力，比从前有下降，并且为此感到担心，就符合主观认知下降的定义。那么这个主观认知下降是什么性质的呢？是AD引起来的呢，还是其他什么病引起来的？怎么进行判断呢？就检查定性诊断阿尔茨海默病的核心标记物A，这个时候A是不是阳性？认为是阳性的打个1，你认为有主观认知下降了，并且这个主观认知下降，要是阿尔茨海默病导致的，这个时候检查生物标记物A，会不会是阳性？如果你认为应该是阳性，就打个1。对，哎，到底是不愧是医生啊！赵医生太棒了，你是第一个打出1的哈，所以我要重点的表扬哦！已经听了58分钟了，太棒了，从头到尾听的。看来这些打1的我估计都是从头到尾听的，我就不挨个看了，看不过来了。谢谢你们，及时反应、反馈，跟我的互动沟通啊！并且呢不仅仅是生物标志物A阳性，如果这个时候检查定性诊断阿尔茨海默病的生物标志物T，就是tau PET会不会看到阳性呢？因为为了避免跟刚才的那个A阳性1相混淆，这个时候你要是认为是阳性，你就打个2。就是你自我感觉，自己的记忆力比从前有下降，并且呢，还对自己的记忆下降感到担心，根据2014年的Frank Jessen教授率领SCD国际工作组统一的SCD的基本概念，那就符合SCD了。那这个SCD是AD临床前期的2期的SCD吗？是不是怎么证实呢？检查生物标记物A阳性了，那查T呢？哎呀，这一大堆的2，太好了，大家都听懂了！检查生物记物T，这个时候就可以看到也阳性，但是呢仅仅是内侧颞叶局部阳性。如果要是阳性的范围更大呢，就不是B期了，比如说新皮层部分阳性就是C期，广泛阳性就是D期。标记物分期已经到了C期或者D期，

但是呢，症状分期却跟标记物分期不一致，比标记物分期要轻，就提示我们这个人呢，不仅仅是纯AD，还有可能啊，有强大的脑与认知储备。所以呢，大脑的代偿功能强大，虽然呢tau蛋白已经过度磷酸化了

脑细胞已经开始变性坏死了啊，从1%死亡到百分之2、3、4，一直到50%，是个分界，在达到50%之前呢，大脑的代偿功能都管用。也就是说，因为有认知储备、脑储备，有大脑的代偿功能啊，所以说脑功能客观检查，就我们目前能查到的神经心理量表，还都可以是完全正常的范围。或者是有损害，很轻微还没有达到3期，轻度认知功能障碍的程度那就是2期，这个时候症状是2期，标记物呢，却是C期或者D期，就表明这个人呢，他的认知储备和脑储备一定是非常强大，强于啊大多数的普通人群，有额外的脑与认知储备。所以呢他即使是AD病理改变，标记物分期已经很重了，但是他的症状分期呢，还没有达到和标记物分期匹配的程度，要轻于标记物分期。嗯这个时候我又渗透了第三种情况。

第一种情况呢，就是纯AD，没有合并症的时候，症状分期和标记物分期，彼此是匹配一致的。怎么匹配一致呢？就是1A 2B 3C 456D

就是说症状分期是1期的时候，标记物分期就是A期；症状分期是2期的时候，标记物分期就是B期；B期是啥，刚才我在标记物分期诊断时说过了，就是生物标记物A阳性，生物标记物T也阳性，而且是tau PET

只有内侧颞叶局部阳性，就是B期；然后3C就是临床症状分期是3期的时候，标记物分期就是C期，这个时候查tau PET，就是新皮层可以有中等程度的摄取，这个时候就是标记物分期C期啊，同时呢Aβ PET肯定也是阳性了，就是A期阳性了之后，肯定它B期、C期、D期，其实也都是阳性的；D期呢就是新皮层高摄取，新皮层广泛阳性，就是D期，标记物分期就到头了。这个时候呢，单纯的AD，它的临床症状呢，就应该是4期或者5期或者6期，总之就是到了痴呆期了啊。如果tau PET检查是D期，患者的临床症状还没有达到痴呆期，只是3期，那么就表明，这个患者有额外的脑与认知储备，认知弹性大。到此我觉得基本上就说完了，2023年更新版AD诊断与分期标准的精髓，就是结合标记物与症状分期的综合诊断及临床应用。

虽然健康中国2030宏伟目标，希望到了2030年社区老人80%知晓AD，80%的AD患者会就医。目前还只是一两成知晓与就诊，而且就诊时，80%的患者已经进入了AD的5D期或者6D期。此时，脑细胞死亡已经超过了80%，药物药物赖以起效的靶细胞都已经凋亡了，谈何药效呢？所以，只有早发现、早诊断、早治疗，才能早受益。希望关注了我们主观认知下降公众号的朋友，都能成为一颗火种，星星之火，可以燎原。点赞、转发，使更多的潜在患者都能够了解AD，才有可能在临床前期发现AD，及时按下AD进展的暂停键，优雅老去。