彭晓燕教授：全面认识眼内淋巴瘤

文摘 2024-12-23 21:00 北京

彭晓燕^{1, 2, 3}

¹首都医科大学附属北京同仁医院眼科, 北京 100730；²暨南医科大学附属爱尔眼科医院，广州510071；³北京爱尔英智眼科医院, 北京 100021

通信作者：彭晓燕，Email：drpengxy@163.com

引用本文：彭晓燕. 全面认识眼内淋巴瘤[J]. 中华眼底病杂志, 2024, 40(10): 745-749. DOI: 10.3760/cma.j.cn511434-20240812-00306.

摘要

近年来，眼内淋巴瘤的复杂性和多样性逐渐被眼科医生所认知。尽管原发性玻璃体视网膜淋巴瘤是最常见的类型之一，但眼科医生应当意识到其并非唯一的存在，并避免将特定的临床特征过度泛化至所有眼内淋巴瘤类型。眼内淋巴瘤可以根据解剖受累部位分类为玻璃体视网膜淋巴瘤、葡萄膜淋巴瘤（包括脉络膜、虹膜和睫状体淋巴瘤）；按病理细胞类型则可分为B细胞、套细胞、T细胞和自然杀伤T细胞淋巴瘤；此外，根据是否伴有眼外组织受累，还可以进一步细分为孤立性眼内淋巴瘤、眼-中枢神经系统淋巴瘤、眼-系统淋巴瘤以及眼-中枢神经系统-系统淋巴瘤。玻璃体视网膜淋巴瘤多见于老年人群，其临床表现类似于葡萄膜炎和白点综合征，对糖皮质激素治疗的反应有限。典型的眼底表现包括玻璃体“薄纱样”或“极光样”混浊以及视网膜下的黄白色肿块。光相干断层扫描在诊断过程中扮演着关键角色，能够揭示视网膜内的垂直强反射以及视网膜内强反射浸润等特异性改变。值得注意的是，玻璃体和视网膜受累的程度可能不同，这对于选择合适的治疗策略具有一定的指导意义。相比之下，葡萄膜淋巴瘤具有独特的临床和病理特征。例如，脉络膜黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤通常表现为慢性病程，而虹膜淋巴瘤中T细胞与B细胞分布大致相等。在诊断方面，脉络膜淋巴瘤通常需要组织病理学检查来确认。而对于MALT淋巴瘤，放射治疗通常是首选治疗方法。T细胞淋巴瘤与B细胞淋巴瘤在眼底表现上相似，但诊断更为复杂，通常需要依赖细胞病理学检查及T细胞受体基因重排检测。对于眼内淋巴瘤患者来说，进行全面系统的排查至关重要，以确定原发部位。对于系统性淋巴瘤患者的眼部病变，还需要进行鉴别诊断，包括考虑肿瘤侵犯、继发性感染以及炎症性病变等因素。随着淋巴瘤发病率的上升，眼科医生应持续更新对眼内淋巴瘤的认识，以确保提供精准的诊断和治疗方案。

正文

眼内淋巴瘤是一组起源于淋巴造血组织的恶性肿瘤，尽管原发性玻璃体视网膜淋巴瘤是最主要的类别和最常见的临床类型，但眼内淋巴瘤的范围远不止于此。根据解剖受累部位，眼内淋巴瘤可以分为玻璃体视网膜淋巴瘤、葡萄膜淋巴瘤，后者可进一步细分为脉络膜淋巴瘤、虹膜淋巴瘤和睫状体淋巴瘤；根据病理细胞类型，可以分为B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和自然杀伤T细胞淋巴瘤；根据是否存在眼外组织受累，可以分为孤立的眼内淋巴瘤（即原发性眼内淋巴瘤）、眼-中枢神经系统淋巴瘤、眼-系统淋巴瘤、眼-中枢神经系统-系统淋巴瘤。当可以明确眼内淋巴瘤与其他部位淋巴瘤的发展顺序时，可以将其分为原发性或继发性两种类型。眼内淋巴瘤的临床表现多样，诊断复杂，且往往需要多学科协作才能实现早期诊断和有效治疗。鉴于眼内淋巴瘤的罕见性和异质性，对其进行全面的认识和深入研究对于提高诊断准确率和治疗效果至关重要。本述评旨在系统地总结眼内淋巴瘤的临床特征、诊断方法以及治疗策略，以期为眼科医生和其他相关医疗专业人员提供一个全面而深入的了解框架，促进跨学科合作，并为未来的研究方向提供启示。

1 学习和认识玻璃体视网膜淋巴瘤的临床特征，注意患者可能出现玻璃体和视网膜受累程度不等的亚型　

玻璃体视网膜是眼内淋巴瘤最常侵犯的部位，原发性玻璃体视网膜淋巴瘤属于中枢神经系统淋巴瘤的一个亚型，与不良的生命预后密切相关。因此，认识玻璃体视网膜淋巴瘤的临床特征，并从众多伪装综合征病例中准确识别出淋巴瘤的病因至关重要。

从临床表现的角度来看，玻璃体视网膜淋巴瘤是一种好发于老年人的疾病，其症状类似于葡萄膜炎（主要是中间葡萄膜炎和后葡萄膜炎）、白点综合征（如点状内层脉络膜病变）以及视网膜下肿瘤性病变。值得注意的是，这类疾病对糖皮质激素治疗通常不能产生持续的反应。以上特点也是疑诊玻璃体视网膜淋巴瘤的重要线索。

从眼底特征角度来看，部分玻璃体视网膜淋巴瘤患者的玻璃体混浊具有一定的特异性。淋巴瘤细胞均匀散布在玻璃体皮质上形成“薄纱样”外观，呈现出一种雾状改变[1]。然而，由于患眼玻璃体状态和淋巴瘤细胞及反应性细胞数量的不同，玻璃体混浊也可能表现为多种非特异性的形态，例如成线状、片状和“串珠状”，这可能会让较少接触玻璃体淋巴瘤的医生难以辨认。在这种情况下，借助广角眼底照相检查会更容易观察到特征性的玻璃体视网膜淋巴瘤混浊。它可以表现出“极光样”改变，即混浊的玻璃体形成多个白色放射状的线条[2]。虽然这种改变并非出现在每一例患者中，但一旦发现这种改变，其特异性较好。此外，侵犯视网膜下的肿瘤细胞堆积可形成视网膜下黄色病灶。当这些病灶较小时，其诊断特异性较差，可能与视网膜玻璃膜疣或脉络膜炎病灶相混淆。但是，当病灶增大到形成丘状隆起的肿瘤样病变时，则具有很高的疾病特异性。

从辅助检查的角度来看，光相干断层扫描（OCT）检查对于识别玻璃体视网膜淋巴瘤的特征特别有帮助。在OCT影像中，玻璃体视网膜淋巴瘤有多样化的表现[3]，其中最具特异性的发现包括视网膜垂直强反射、视网膜内强反射浸润以及融合性视网膜色素上皮（RPE）脱离（其下为均质的中等反射）。如果将这些特异性的OCT表现中的一种或两种与非特异性的表现相结合，可以获得非常高的诊断效能[4]。需要注意的是，在玻璃体视网膜淋巴瘤的OCT检查中，玻璃体的改变最不具有特征性，因此，所谓的玻璃体视网膜淋巴瘤的特征性OCT表现主要反映的是视网膜的改变。

虽然玻璃体和视网膜的受累被归为一类统称为玻璃体视网膜淋巴瘤，但这并不意味着在每个具体病例中两种组织的受累程度都是相等的。大约90%的玻璃体视网膜淋巴瘤患者存在玻璃体混浊[5]，这意味着有10%的患者基本无玻璃体混浊，主要表现为视网膜和RPE附近的病变。如果再加上那些玻璃体混浊较轻的患者，这类情况的玻璃体视网膜淋巴瘤应当归类为以视网膜受累为主的类型。同样地，可以将那些以玻璃体混浊为主而没有或只有很少视网膜改变（没有典型的浸润性视网膜肿瘤改变）者归类为以玻璃体受累为主的类型。最后，还有一些玻璃体和视网膜均有明显受累者可以归类为玻璃体视网膜受累相当的类型。

在临床实践中区分这三种类型（或者至少在医生心中加以区分）具有以下临床指导意义：其一，理解临床特征的多样性。前述的玻璃体视网膜淋巴瘤在眼底检查中主要有两种具有特征性的表现：玻璃体混浊形态和视网膜下黄白色肿块。区分这三种类型有助于理解为什么有些患者没有出现文献中强调的典型临床特征。例如，有些患者可能缺乏特征性的玻璃体视网膜淋巴瘤玻璃体混浊，甚至没有明显的玻璃体混浊；而另一些患者可能完全不具备通常强调的玻璃体视网膜淋巴瘤的OCT特征。其二，解析细胞因子检测结果。已知房水或玻璃体内细胞因子的检测被认为是初筛淋巴瘤的重要手段之一。区分这三种类型可以帮助解析房水细胞因子的结果。例如，同样是房水中白细胞介素（IL）-10的绝对值不高以及IL-10/IL-6的比值低于1，在以玻璃体受累为主的玻璃体视网膜淋巴瘤患者中，这可能代表着原发性玻璃体视网膜淋巴瘤的可能性较低，而在以视网膜受累为主的玻璃体视网膜淋巴瘤中，则不能排除是假阴性结果。这是因为玻璃体内的淋巴细胞很容易向眼内释放细胞因子，而视网膜下的淋巴瘤细胞则不容易将细胞因子通过RPE的屏障释放进入玻璃体和前房。同样的道理，在用房水细胞因子水平评价肿瘤控制水平时也应当注意到不同亚型玻璃体视网膜淋巴瘤的差异。据报道，玻璃体混浊患者的IgH基因重排检出率高于无玻璃体混浊患者[5]。

2 葡萄膜淋巴瘤与玻璃体视网膜淋巴瘤存在明显的临床特征差异，需要采取不同的诊断和治疗策略　

葡萄膜淋巴瘤是一种与玻璃体视网膜淋巴瘤完全不同的肿瘤类型，这种差异不仅体现在受累的组织不同，而且肿瘤的细胞类型也存在显著差异，葡萄膜中不同部位组织的受累也会表现出细胞类型的差异。原发性玻璃体视网膜淋巴瘤最常见的是弥漫大B细胞类型，属于中枢神经系统淋巴瘤的亚型，预后较差；而原发性脉络膜淋巴瘤则以黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤为主，细胞为成熟的小B细胞类型，级别较低，临床病程进展缓慢，通常不涉及视网膜和玻璃体受累，与中枢神经系统淋巴瘤无关[6]。而虹膜淋巴瘤中，T细胞和B细胞各占一半[6]。

玻璃体视网膜淋巴瘤的各种临床表现都局限于玻璃体视网膜组织中，包括玻璃体混浊、视网膜出血、视网膜浸润、视网膜下和RPE下肿瘤细胞堆积等，但并不表现出脉络膜淋巴瘤中的脉络膜明显增厚以及RPE细胞层波浪起伏的皱褶等特征。脉络膜淋巴瘤可以出现脉络膜肿瘤样包块，这些肿块样病灶一定位于Bruch膜下。部分MALT淋巴瘤的患者可出现特征性的淋巴瘤蔓延至眼球后壁之后，在超声检查中显示为眼球后壁内外均可见的均质低回声暗区[7]。

在临床上怀疑原发性脉络膜淋巴瘤的情况与原发性玻璃体视网膜淋巴瘤不同，通常是那些单眼、表现为脉络膜增厚，类似于后巩膜炎或脉络膜血管瘤的患者。

由于脉络膜淋巴瘤细胞位于Bruch膜之下，罕见有细胞向眼内播散，且主要的细胞类型并非弥漫大B细胞，因此通常采集房水和（或）玻璃体等眼内液进行细胞因子、细胞病理学、基因重排、流式细胞学等常规用于玻璃体视网膜淋巴瘤的检查方法均不适用于绝大多数的原发性脉络膜淋巴瘤的诊断。脉络膜淋巴瘤的诊断主要依赖于组织病理学检查，所取材的组织包括蔓延至眼球壁外的结膜下、Tenon's囊、深巩膜、表层巩膜和球后淋巴瘤组织等[8]。

累及睫状体和虹膜的葡萄膜淋巴瘤可能是原发性淋巴瘤，也可能是脉络膜淋巴瘤的蔓延。在没有眼外可取组织的情况下，可以进行虹膜或睫状体组织的切除病理检查。在非常罕见的情况下，葡萄膜淋巴瘤，特别是在前部葡萄膜组织受累后，可能出现肿瘤细胞浸润前房，甚至形成假性的“前房积脓”。此时，可以采集前房细胞进行病理学检查。

以MALT淋巴瘤为主的原发性葡萄膜淋巴瘤对放射治疗反应良好，因此放射治疗通常作为一线治疗选择。而对于以系统淋巴瘤转移为主的葡萄膜淋巴瘤，则根据肿瘤的细胞类型不同，与系统肿瘤一并进行治疗，通常不会首选眼内注射甲氨蝶呤，这一点需要特别注意。

3 T细胞淋巴瘤很难与B细胞淋巴瘤从眼底表现中区分，在特定病例中，需保持对T细胞淋巴瘤的高度警惕　

玻璃体视网膜淋巴瘤无论是单独发生在眼内还是合并中枢神经系统受累，主要以弥漫大B细胞为主，T细胞淋巴瘤类型非常罕见。但从全面认识眼内淋巴瘤的角度来看，T细胞淋巴瘤仍需得到足够的关注，因为在使用常见的B细胞淋巴瘤诊断方法评估可疑的玻璃体视网膜淋巴瘤时，可能会错误地排除T细胞淋巴瘤。

T细胞所致的玻璃体视网膜淋巴瘤其临床表现与B细胞类型非常相似，均可出现前房的反应、玻璃体混浊、视网膜出血、视网膜浸润、视网膜和RPE下黄白色的均质隆起。简而言之，仅从临床表现来看，我们无法鉴别T细胞和B细胞两种类型的淋巴瘤。

T细胞玻璃体视网膜淋巴瘤较B细胞类型更难以诊断。当没有足够数量的细胞进行细胞病理学检查时，由于IL-10主要由异常的B细胞而非T细胞分泌，因此，眼内液（包括房水和玻璃体）检测IL-10以及计算IL-10/IL-6比值并不适用于筛查T细胞淋巴瘤。常用的IgG轻链基因重排检查方法对于T细胞淋巴瘤也没有诊断价值。诊断T细胞淋巴瘤更多依赖于细胞病理学检查以及T细胞受体基因重排的检查。因此，在临床高度怀疑玻璃体视网膜淋巴瘤但房水细胞因子检测未发现阳性结果时，需要进行T细胞淋巴瘤的相关排查。

尽管与B细胞类型相比，T细胞淋巴瘤并没有显著具有鉴别的特征，但仍有一些临床特征更多指向T细胞类型，包括出现渗出性视网膜脱离和合并黄斑水肿（B细胞淋巴瘤中较为少见）。如果患者存在系统的T细胞淋巴瘤，并且眼部表现为类似玻璃体视网膜淋巴瘤的特征，更可能是继发性T细胞玻璃体视网膜淋巴瘤[9]。

4 对高度可疑及确诊的眼内淋巴瘤患者需要进行全面的系统排查，以评估不同部位淋巴瘤发生的可能顺序　

玻璃体视网膜淋巴瘤患者出现中枢神经系统淋巴瘤通常被认为是不同部位病灶的受累，也因此原发性玻璃体视网膜淋巴瘤（主要是弥漫大B细胞类型）被认为是中枢神经系统淋巴瘤的一个亚型。当玻璃体视网膜由其他细胞类型受累且合并了系统某些组织出现淋巴瘤时，有时很难明确哪个组织是原发部位。虽然大多数情况下，眼内组织被认为是转移性病变或是继发性肿瘤。

概括而言，眼部受累可能合并中枢神经系统和（或）系统受累，因此，所有确诊的眼内淋巴瘤患者均应进行头颅核磁共振成像和PET-CT检查。如果能找到明确的首发部位证据，则可以确定眼部淋巴瘤是原发还是继发。如果不能明确发生的时间顺序，则在诊断时只需诊断为眼部淋巴瘤合并系统淋巴瘤。

5 已明确诊断的系统性淋巴瘤患者发生眼部病变时，需要鉴别肿瘤侵犯、继发感染以及炎症性病变等多种原因　

随着系统淋巴瘤发病率的增加，在眼科门诊中接诊淋巴瘤患者的机会也在增多。当这类肿瘤患者出现眼部改变，特别是眼底改变时，眼科医生需要注意并非只有淋巴瘤侵犯眼底组织这一种可能。

当系统淋巴瘤为弥漫大B细胞类型，而眼部表现为脉络膜淋巴瘤的表现时，继发性脉络膜淋巴瘤的可能性最大；当系统为T细胞淋巴瘤，眼部表现符合玻璃体视网膜淋巴瘤的表现时，继发性玻璃体视网膜淋巴瘤的可能性最大。上述情况特别适用于在发现淋巴瘤但尚未启动系统化学药物治疗时。

当系统性淋巴瘤的患者接受系统的抗肿瘤治疗，甚至进行了干细胞移植等治疗后，如果患者出现了眼底的异常，需要分辨是否是因为患者的免疫力下降导致了机会性感染。巨细胞病毒和真菌感染都需要特别关注。此外，在患者免疫恢复阶段还需注意是否有免疫恢复性葡萄膜炎的可能。

淋巴细胞白血病患者在接受骨髓干细胞移植治疗后，如果出现了视盘的水肿和浸润，需要警惕肿瘤细胞侵犯视神经。

6 不断演进的眼内淋巴瘤认知与未来展望　

到目前为止，我们对眼内淋巴瘤的认识仍处于不断更新中。原发性玻璃体视网膜淋巴瘤一直是我们重点关注的疾病类别，但随着淋巴瘤患者的日渐增多，其他一些少见类型的淋巴瘤会给我们带来对传统认识的冲击，也会更加完善对眼内淋巴瘤的全面认识。

尽管我们在诊断和治疗眼内淋巴瘤方面取得了进展，但仍存在许多挑战和未知领域。当前，我们对于不同类型的淋巴瘤如何在眼部表现、如何发展以及如何与其他系统性疾病相关联的理解仍然有限。随着分子生物学技术和成像技术的进步，我们有望在未来能够更准确地识别不同类型的淋巴瘤，并为患者提供更个性化的治疗方案。

此外，对于眼内淋巴瘤患者的长期管理也需要更多的研究，特别是如何在治疗过程中维持患者的生活质量和视功能，以及如何有效应对复发和耐药的问题。未来的研究方向应该包括更深入地了解眼内淋巴瘤的生物学机制、开展新型治疗方法以及建立更完善的临床指南。

总之，随着研究的不断深入和技术的进步，我们期待在眼内淋巴瘤的诊断、治疗和管理方面取得更大的突破，为患者提供更好治疗选择和治疗结果。

参考文献略。

END

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