Retinal Exchange｜Ang Tie信号通路对维持视网膜核心结构起到关键作用
文摘
健康
2024-12-26 18:11
北京
近期，一项由河南省立眼科医院（河南省眼科研究所）团队发表在《Journal of Translational Medicine》的文章显示Ang/Tie信号通路对于视网膜和脉络膜血管维持稳态的重要性不容忽视，Ang/Tie通路及其下游通路在调节血管发育、血管稳定性、重塑和血管生成中起关键作用，激活 Ang/Tie 信号通路可以抑制血管通透性和新生血管形成，从而维持视网膜神的正常功能和结构。
视网膜中的核心多细胞结构，包含血管组织（如周细胞与内皮细胞等）、神经元和胶质细胞，它们之间存在高度的功能耦合。这种功能耦合体现在神经元将电化学信号传递至大脑的过程中，胶质细胞和血管系统提供必要的支持。例如，周细胞紧密包裹内皮细胞，两者相互协作以维持血管的稳定性；Müller细胞与多种视网膜细胞保持紧密联系，负责滋养神经元、传递信号，并维持血-视网膜屏障（BRB）的完整性；星形胶质细胞围绕神经元轴突和血管，形成复杂网络，为神经元提供机械和代谢支持。![]()
图1.视网膜血管性疾病的病理状态。(A)：在糖尿病视网膜病变的晚期，血管发生变化，包括基底膜增厚、内皮紧密连接丧失、周细胞丧失和异常的新生血管生成。血管生成发生在低氧区域，诱导VEGF的产生。VEGF与VEGFR2结合，触发邻近细胞之间的竞争，导致它们分化。因此，这些相邻的血管内皮细胞成为茎细胞，形成萌芽血管的主体。(B)：健康眼睛的视网膜结构完整。然而，在神经退行性眼中，视网膜细胞受到损害。(C)：在外界刺激的作用下，内皮细胞受损并转化为肌成纤维细胞或成纤维细胞，导致过度的细胞外基质（ECM）合成增加。当ECM过度积累时，发生血管纤维化Ang/Tie信号通路在维持正常血管结构和功能中的作用
Ang/Tie信号通路在调节血管发育、稳定性、重塑及新生血管生成中具有重要作用。Tie2受体是该通路的关键组成部分，其激动剂血管生成素1（Ang1）通过激活Tie2，促进血管的稳定性和功能的维持。眼底血管性疾病的发生是一个复杂的过程，多种细胞和信号通路参与其中，而血管生成素2（Ang2）则作为Tie2的拮抗剂，在病理条件下引起血管的不稳定性和通透性增加。Ang/Tie信号通路在视网膜核心细胞中发挥着核心作用，通过Tie受体和Angiopoietin配体的相互作用，调节血管的稳定性和重塑，影响视网膜的生理功能和病理变化。在病理状态下，该通路的失衡可能导致血管渗漏、炎症和新生血管形成，而激活Ang/Tie信号通路则有助于抑制这些病理过程，维持视网膜核心细胞的正常功能和结构，为视网膜和脉络膜血管疾病的治疗提供了新的策略。目前，全球已经有针对Ang/Tie通路的药物应用于眼科临床，FDA在2022年批准了眼科首个双抗药物（法瑞西单抗）上市，法瑞西单抗是目前唯一可同时作用于VEGF信号通路和Ang/Tie信号通路的药物，且在治疗DME和nAMD上表现出了可靠的疗效。视网膜和脉络膜血管疾病（如新生血管性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、视网膜静脉阻塞和早产儿视网膜病变）是导致视力损害甚至失明的主要原因。这些疾病以新生血管的异常形成为主要特征，其发展通常分为两个阶段：●血管阻塞和非灌注区域形成：在原始病理条件下，血管阻塞引发视网膜的非灌注区域，导致组织供氧不足。●缺血和缺氧环境下的新生血管形成：缺血和缺氧进一步诱导缺氧诱导因子-1（HIF-1）及其相关基因产物（如VEGF、Ang2和VE-PTP）的表达上调，导致异常新生血管的生成。这些新生血管分为视网膜新生血管（RNV）和脉络膜新生血管（CNV），前者可引发玻璃体出血或牵拉性视网膜脱离，后者则导致黄斑水肿及不可逆的视力损害。![]()
图2.健康眼（左）、糖尿病性视网膜病变眼（中）和新生血管性AMD眼（右）的视网膜和脉络膜血管结构。在糖尿病性视网膜病变中，视网膜新生血管的形成伴随血管渗漏，破坏神经层结构。脉络膜新生血管穿透Bruch膜，侵入视网膜色素上皮或视网膜下空间，导致视网膜色素上皮细胞和光感受器的破坏
VEGFA通过与血管内皮生长因子受体（VEGFR-1和VEGFR-2）结合，调控血管的形成和发展。VEGF和VEGFR-2的结合可激活内皮细胞增殖途径，促进DNA合成及细胞分裂，不仅在生理状态下促进血管生成，还通过抗凋亡信号维持内皮细胞的存活。然而，在病理条件下，如视网膜血管损伤或缺氧状态，VEGF的表达显著增加，导致异常血管生成和血液渗漏，从而引发视网膜功能损害。抗VEGF疗法通过抑制VEGF/VEGFR信号通路，已成为治疗新生血管性眼病的核心手段，但其短半衰期及需频繁注射的特性，给患者带来了显著的心理和经济负担。此外，部分患者对该疗法产生耐受性，甚至因抑制新生血管生成导致视网膜色素上皮细胞进一步损伤，显示抗VEGF疗法仍存在一定的局限性。![]()
图3.正常状态下和炎症状态下的Ang/Tie信号通路
Ang/Tie信号通路在血管发育、重塑及生成中发挥关键作用，主要由Tie受体（Tie1和Tie2）及其配体血管生成素（Ang1和Ang2）组成。Ang1通过激活Tie2受体维持血管的稳定性和完整性，而Ang2作为环境依赖性拮抗剂或弱激动剂，在病理条件下会破坏内皮细胞连接并增加血管通透性。研究表明，该通路在DR、RVO和nAMD等眼底血管性疾病中异常活跃，导致血管结构失调和功能障碍。此外，Ang/Tie信号还受整合素和VE-PTP的调控，这些机制共同影响血管的稳态和病理活动。双重抑制Ang2和VEGFA被证明可显著减轻视网膜炎症和新生血管生成，成为未来治疗的潜在方向。AMD是以黄斑新生血管（CNV）为特征的老年人常见眼病，Ang-2通过过度表达促进内皮细胞的增殖和迁移，加重CNV的形成和视网膜损伤。针对Ang/Tie通路的治疗（如抗Ang-2抗体）在抑制CNV方面显示出潜力。DR的特征为视网膜血管病变及新生血管形成。Ang-2的表达上调与血管通透性增加及异常新生血管形成密切相关。通过靶向Ang/Tie通路，可有效降低视网膜血管渗漏，减缓DR的进展。RVO以视网膜血管缺血和炎症为特征。Ang-1通过增强血管稳定性减轻缺血损伤，而Ang-2则加重血管破坏并促进新生血管形成。调节Ang/Tie通路的活性可能为RVO治疗提供新思路。ROP的发生与视网膜血管发育障碍和异常血管生成密切相关。Ang-2的过度表达通过促进异常新生血管的形成，加重视网膜损伤。靶向Ang/Tie通路的治疗可有效抑制ROP中的异常血管生成，保护视网膜功能。通过以上机制和信号通路的深入研究，靶向VEGF和Ang/Tie信号通路的联合治疗策略为眼底血管性疾病的防治提供了新的方向和希望。法瑞西单抗的成功上市，也证明了这一创新治疗策略的有效性和可行性。法瑞西单抗是全球首个专为眼内注射研发的创新双特异性抗体，与传统单通路药物相比，为眼底血管性疾病的治疗带来了新的突破。尽管目前对视网膜核心结构与Ang Tie通路的研究取得了一定进展，但仍有许多问题亟待解决。未来的研究可以集中在以下几个方面：●机制研究：深入探讨视网膜核心结构在不同病理状态下如何调节Ang Tie通路的具体机制，以便为临床干预提供理论基础。●生物标志物的筛选：寻找与视网膜核心结构和Ang Tie通路相关的生物标志物，以便早期诊断和监测疾病进展。●新型治疗策略：开发针对视网膜核心结构和Ang Tie通路的新型药物，结合现有治疗手段，提高治疗效果。目前，针对Ang/Tie信号通路的治疗剂已经被用于抑制新生血管-AMD和DR动物模型中的新生血管形成和血管渗漏。其中，法瑞西单抗不仅提高了治疗的有效性，还通过减少注射次数改善了患者的生活质量。这些临床证据表明，激活Ang/Tie信号通路可以抑制血管通透性、新生血管形成，从而维持视网膜核心细胞的正常功能和结构。视网膜核心结构与Ang/Tie信号通路的研究为我们理解血管生成的复杂机制提供了新的视角，也为眼底血管性疾病的临床治疗开辟了新的方向。随着对视网膜核心结构及Ang/Tie信号通路的深入研究，这一领域的进展正为开发更加精确和个性化的治疗方法提供支持，从而改善不同患者的治疗效果。
法瑞西单抗作为首个靶向VEGF和Ang-2双通路的药物，展现出突出的临床潜力。通过同时抑制VEGF和调节Ang/Tie信号通路，法瑞西单抗能够有效降低血管渗漏、抑制新生血管形成，并显著改善患者视力。这一多靶点机制不仅进一步验证了Ang/Tie通路的重要性，也为眼科疾病的治疗带来了全新选择。
随着研究的不断深入，法瑞西单抗及其他针对Ang/Tie通路的治疗策略有望实现更广泛的临床应用，为患者带来更加精准和高效的治疗方案，为眼底疾病的治疗开启新的篇章。
Sha L, Zhao Y, Li S, Wei D, Tao Y, Wang Y. Insights to Ang/Tie signaling pathway: another rosy dawn for treating retinal and choroidal vascular diseases. J Transl Med. 2024 Oct 4;22(1):898. doi: 10.1186/s12967-024-05441-y.
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