事件背景及相关讨论
2022年1月1日起施行的《药品注册核查要点与判定原则（药物临床试验）》（试行）中规定：纸质记录（记录本、记录纸）受控管理，表格进行版本控制。记录更改保持原有信息清晰可辨，注明修改人姓名、修改日期和理由。
各个微信群传的消息：前两年国内多家机构在现场核查/监督检查中因为存在“纸质记录不受控”的重要问题而面临整改。
2023年11月24日：某位机构老师提出：加盖“受控章”不等于“受控管理”！至于是否有必要对每一份空白记录纸/本的发放、回收都进行严格的登记这个问题，恐怕值得商榷。
2023年11月27日：道一医药借他山之石，琢己身之玉，通过引用FDA警告信、《FDA：Data Integrity and Compliance With Drug CGMP - Questions and Answers - 2018》和《EMA:Guidance on good manufacturing practice and good distribution practice: Questions and answers》中的信息，一言以蔽之：临床试验纸质记录的受控管理应与所收集数据的重要性以及对试验参与者安全性和数据可靠性的风险相称，并考虑操作可行性，以及避免不必要的复杂性。
具体问题
在临床试验中，对纸质记录怎么管理才算是受控管理，才能满足监管部门的核查要求？
观点及思路
1. 了解什么叫文件受控
顾名思义，就是文件需要受到控制。
2. 知晓对文件进行受控管理的目的及做法
以上摘自GB/T19001-2016/ISO9001:2015《质量管理体系-要求》。
理解如下：
此处的成文信息是指组织需要控制和保持的信息（有意义的数据）及其载体。用到我们临床试验领域，核查要点中提到的”纸质记录（记录本、记录纸）和表格”自然也就是成文信息。
成文信息应该得到有效控制，确保适用的成文信息能够以适当形式提供，并及时发放到相应的区域、人员。在此过程中应确保这些创建、更新和外部获取的成文信息得到妥善保护，防止遗失、破损、泄密或不当的使用、非预期的修改。
对成文信息进行控制可以采取的活动或者做法就包括上面提到的abcd点，简单点说，对文件进行受控管理主要从分发、访问、检索、使用、存储和防护、版本控制、保留和处置几个方面进行的。
3. 明白我们临床试验领域核查文件受控的真实目的
《2020版GCP》中源数据的定义：指临床试验中的原始记录或者核证副本上记载的所有信息，包括临床发现、观测结果以及用于重建和评价临床试验所需要的其他相关活动记录。
对于源数据的要求：源数据应当具有可归因性、易读性、同时性、原始性、准确性、完整性、一致性和持久性。源数据的修改应当留痕，不能掩盖初始数据，并记录修改的理由。
根据以上定义，我们可以知道对于文件受控进行核查的目的是为了确保数据的真实性。我们不怕修改，只要留痕、只要记录了修改理由就行。所有用于重建和评价临床试验所需要的记录都应该保存下来，而不是被随意的替换或遗失。
如何从源头上防止被替换或者遗失呢？如果我们能保证文件的唯一性和不可替换性，是否就能降低被替换的风险呢？如果我们有足够敬业的人员和适当的存放设施，能进行妥善的保管，是否就能减少文件遗失的可能性呢？所以管理方式是否可以从这两个角度去思考呢？
4. 创建符合组织要求的关于文件受控的管理方式
有版本号版本日期，且经过审批，这就保证了模板的唯一性。 每个模板文件都应该含有版本号和版本日期，如果模板内容发生变更，版本号和版本日期也应进行相应变更。 各类模板文件（含版本号和版本日期）应该是经过审核、批准之后才能使用的，所以可以在某个SOP中详细规定具体审核、批准的流程。 在各种监查、质控、稽查等活动中需要关注研究中使用的各种模板的版本使用是否正确，是否都经过审批。如新版本已生效，旧版本是否均已回收。 这个环节目前没有难点，相信绝大部分公司或者研究中心都是这么操作的。
2> 印制
模板是唯一的，如何才能做到不可替换呢？可以使用连续页码并装订成册，如果不装订成册的话，每页都有唯一编码，且纸张具备不可复制性，也能达到不被替换的目的，或者说大大增加了被替换的难度和成本。 (其实现在各机构常用的方法加盖“受控章”，我们可以将其视作为一种防伪标记，目的也是为了降低被替换的风险。但这种方式增加的工作量是很大的。）
将目前的通用做法（由申办方直接将模板文件的电子版发给研究者或CRC自行打印进行使用）做一下调整。如申办者或机构有信息化系统能满足受控要求，则可以通过系统直接打印；如无信息化系统，申办者或机构将不再提供电子版模板给研究者，而是统一提供印制好的纸质版模板（含版本号、版本日期、唯一编码）。 按照物资管理的方式，由专人记录分发情况，存档物资交接表等，了解所有文件的去向，实现空白表单分发的可追踪性。
对于人员的培训是必需的，需要对使用到相应表格记录的人员进行培训，让其了解如何填写、修改、保存的流程，确保他们了解文件管理的重要性和最佳实践。 如有条件，可设置专人管理相应表格，及时回收存档已经填写完成的表格记录。 限制对文件的访问权限，确保只有经过授权的人员能够查看、修改或复制文件。
确保所有文件以安全和可靠的方式存储，以防止丢失、损坏或未经授权的访问。电子文件应有备份和恢复计划。
6> 处置
旧版本的空白模板文件应在文件作废之日就进行封存，根据项目要求进行回收或销毁（需做好记录）。
由于填写错误、破损等各种原因导致作废的表格记录，不能丢弃，可做相应批注（如本页由于填写错误作废）后进行存放，存放位置不限（可与其他填写完整的记录存放在一起，也可分开单独存放），目的也是为了证明文件未被替换未遗失。
项目结束时，根据项目要求回收或销毁剩余所有空白模板文件，并做好记录，确保数量一致。
5. 按照设定的管理方式去执行
既要受控，又要可操作，还要别太复杂。
如果您有什么更好的办法，请分享给大家，让我们临床试验的操作不但要合规，而且要高效，还要保证质量。
临研路上我们一起学习一起进步
