高渗治疗：治疗脑水肿的一个世纪

在18世纪之交，脑损伤患者的治疗主要包括卧床休息、吗啡和大量硫酸镁，然而，由于不知道最后一种药物的使用原理，它并不流行，很快就失宠。正是在这一时期，人们对了解大脑和脑脊液的生理学产生了极大的兴趣。亚历山大·门罗于1783年首次提出，在大脑周围循环的血量必须始终保持恒定。

1824年，Kellie 进一步推进了这一概念，他进行了一系列导致 Monro-Kellie 学说的实验，该学说指出大脑、脑脊液和颅内血液的体积之和是恒定的。Monro-Kellie 学说认为大脑是一个固定的不可压缩结构，这一信念在1843年首先受到 Burrows 的挑战。Burrows 的发表引起了 Kussmaul 和 Tenner、Donders 和 Hill 的一系列其他观察，他们得出的结论是大脑在不同的生理条件下略有不同。

大约在同一时间，Starling 发现了控制液体跨膜运动的渗透压的变化，而 Dixon 和 Halliburton 通过研究用乙醚麻醉的狗的脑脊液压力和流量的变化，加深了对脑脊液 (CSF) 循环和生理学的理解。

然而，直到1919年3月，两位神经外科医生 Lewis Weed 和 Paul McKibben 才发现大脑体积的变化可能是由血液、大脑和 CSF 之间的渗透压变化引起的。Weed 和 McKibben 博士在对猫进行一系列实验以了解高渗和低渗溶液对 CSF 压力和脑容量的影响时，他们偶然发现静脉注射30%高渗盐水会导致腰池塌陷和深脑容量和脑脊液压力减少，而静脉注射水导致明显的脑肿胀。由于两种静脉注射溶液的体积相同，他们得出结论，脑容积的变化应继发于溶液的渗透压差异以及血液、大脑和脑脊液之间的渗透压变化。这些非凡的发现为一系列旨在降低颅内压 (ICP) 和脑容积的高渗化合物的大量实验铺平了道路。

1919年9月，Haden 描述了使用浓缩静脉注射葡萄糖来减轻脑膜炎患者的肿胀。不久之后，其他人在不同的临床环境中也进行了类似的观察。Cushing 和 Foley 描述了在减压手术后继发于脑肿瘤的脑疝患者中使用高渗盐水。Sachs 和 Belcher 报告了在患有脑瘤的患者中使用饱和盐溶液。Ebaugh 和 Stevenson 还描述了给予高渗林格溶液和浓缩葡萄糖后大脑体积的减少。

1921年，Foley 还报道了使用这种溶液来缓解ICP。

1923年，Fay发表了一系列用经直肠给予硫酸镁或静脉注射高渗盐水治疗的病人，以达到同样的目的。Fremont-Smith和Forbes在1927年进一步证明，腹腔注射高渗剂会导致ICP和眼内压的降低。

然而，早期使用高渗剂（50% 葡萄糖、蔗糖、硫酸镁、25%氯化钠等）治疗脑水肿和ICP升高的热情是短暂的。事实上，很明显这些药物在临床实践中的作用是短暂的和不理想的。也有人担心反弹性颅内高压。因此，这些药物很快就失宠了，到1930年代，高渗药物不再用于治疗ICP升高和脑水肿的临床实践。研究人员花了近20年的时间才意识到尿素的高渗质量可治疗ICP升高。尿素对ICP的影响的发现以及先前药物没有副作用的发现，重新激发了对高渗疗法治疗ICP增加和脑水肿的热情。

最早使用尿素作为高渗剂是在1914年由Hertel描述的，他通过静脉注射尿素来降低动物的眼内压。然而，尿素对ICP的影响是未知的，直到1927年Fremont和Smith进行了实验，他们在腹腔内注射50%的尿素来研究颅内压和眼内压之间的关系，并报告了使用尿素后CSF压力的降低。

1950年，Smythe等人的工作证实了这一发现，他们进行了在猴子身上静脉注射17%尿素的实验，并报告说在等摩尔基础上，尿素实际上比葡萄糖或蔗糖更有效地降低CSF压力。在临床实践中使用尿素作为高渗剂是由Javid和Settlage在1954年至1958年间开创的。他们描述了在不同的神经外科环境中使用尿素来降低ICP。在他们的工作之后，尿素被研究用于不同的临床应用。

1961年，Spector描述了尿素对大鼠缺氧性脑损伤的有益作用。1963年，Joyner和Freeman描述了尿素在脊髓损伤中的应用，1965年Clasen等人展示了尿素在减少脑容量、ICP和局灶性出血性坏死区域的功效。

此外，Mann和Travaini显示，尿素在组织学层面上导致了脑水肿的减少。这些研究为尿素成为第一个被广泛使用的高渗化合物铺平了道路。

要了解尿素的作用机制，重要的是要了解水的运动和渗透平衡概念背后的基本原理。简而言之，如果两种不同浓度的溶液被半透膜隔开，为了保持渗透平衡，就会有水从溶质浓度较高的区域向溶质浓度较低的区域移动。使用渗透压疗法治疗脑水肿和颅内压取决于另一个重要因素，即血脑屏障（BBB），它是大脑特有的。由于BBB是相对不可渗透的，任何浓度较高的溶质都会倾向于留在大脑的血管内，并倾向于将大脑中的水吸入血管内，从而减少脑容量。这个决定溶质是否不可渗透，从而留在血管内腔的因素被称为反射系数。其值在0（自由渗透）到1（不可渗透）之间。

最有效的高渗剂是那些反射系数接近1的药剂。尿素的反射系数为0.59，这意味着它确实有从血管内空间扩散出去的趋势。尿素作为一种渗透性利尿剂发挥作用，其本身是通过肾脏排泄的。然而，它作为利尿剂减少脑水肿的作用受到了争议，因为脑容量的变化甚至在尿量增加之前就被注意到了，从而表明还有其他因素在起作用。

尿素在临床实践中的普及和常规使用也意味着其缺点变得更加明显。其中一个主要的缺点是药剂本身的不稳定性。尿素对热非常敏感，需要凉爽的环境（不能存放在架子上），并且在使用前需要进行混合。这需要专门的培训，而且在紧急使用时，准备时间使其徒劳无益。此外，在使用过程中，即使是少量的尿素外渗也会导致皮肤坏死。

其他重要的缺点是它容易导致血小板功能紊乱，这使得它在出血、脑外伤和最近的神经外科手术患者中难以使用。尿素还与溶血和相关的血红蛋白尿有关，因为尿素扩散到红细胞中导致细胞肿胀并最终裂解。由于尿素是经肾脏排泄的，所以不能用于肾功能不全的病人。肾功能不全的病人不能使用。其他全身性的副作用 包括心电图的变化，如ST段抬高、T波倒置、QRS扭曲等。T波倒置、QRS变形和PR间期延长等心电图变化。

上述缺点加上更好的高渗剂的出现（见下文），导致尿素的临床应用下降，最终停止了其生产。同时，在20世纪50年代和60年代左右，我们对不同病理情况下的脑水肿和ICP升高的认识也取得了重大进展。对于脑水肿的治疗，只应该有一种类型的治疗方法的观点似乎是对立的。

Galicich、French和Melby进一步强调了这一概念，他们证明了类固醇对减轻脑肿瘤周水肿的功效。使用类固醇不仅相对安全，而且还与手术死亡率和发病率的显著降低有关。

1940年，Smith等人首次在动物身上证明了己唑醇溶液的安全性，这导致了人们对了解肾脏生理学和渗透性利尿治疗水肿的概念的兴趣。近二十年后，Burton Wise和Norman Chater在1961年首次报道了甘露醇与尿素的直接比较。这些作者表明，甘露醇不仅能有效地降低ICP，而且作用时间长，不会像尿素那样与ICP的反弹上升有关。这导致了一个新的时代：甘露醇成为治疗脑水肿和ICP升高的主要手段之一。

甘露醇是一种六碳六水醇，分子量为182道尔顿，半衰期为2-4小时。由于它是一个大分子，与尿素相比，它倾向于在血管内停留更长的时间，并具有较高的反射系数0.9，而尿素为0.59。这些分子特性解释了为什么甘露醇比尿素具有更大的治疗效果。甘露醇不仅是一种有效的利尿剂，而且还具有流变学效应（降低血液粘度，促进血浆扩张和脑氧输送），这是在利尿作用开始之前就能降低ICP的原因。

鉴于甘露醇易于制备、保质期稳定且在皮肤外渗后没有毒性作用，甘露醇取代了尿素的使用。然而，在大约十年的时间里，人们一直在争论，尿素仍然是一种更快的降低ICP的药剂，而且在围手术期和术后是一种更好的药剂。此外，甘露醇与颅内压反弹上升无关的事实也引起了讨论。与尿素相比，甘露醇的缺点是包括用药后血浆蛋白和血红蛋白值下降更明显，利尿作用更强，这限制了甘露醇在容量不足患者中的应用。

与其他任何药物制剂一样，甘露醇也不是没有副作用。鉴于其分子大小和高反射系数，它有可能引发短暂的血管内容量增加，然而，利尿作用比前者更持久，因此血管内容量耗竭和低血压可能随之而来。此外，甘露醇通过肾脏排泄，特别是在较高的渗透压差时，可诱发急性肾脏损伤。

人们普遍认为，如果血清渗透压高于320或血清渗透压间隙大于20，则应避免使用甘露醇。这是由于在这些情况下使用甘露醇会导致肾脏损伤的个别报告，然而，正如Diringer等人所指出的，这些报告都是传闻。尽管有这些限制，甘露醇的静脉注射仍然是治疗ICP增加的主要方法之一。

由于甘露醇的广泛使用，人们对治疗脑水肿的药剂重新产生了兴趣。1970年，de la Torre和他的同事研究了这样一种药剂，即二甲基亚砜（DMSO）。二甲亚砜显示出与其他渗透剂相似的疗效，并具有类似的作用机制和一些神经保护的特性。然而，它很难储存和管理，并且由于其对红细胞的渗透作用，与血管内溶血有关。二甲亚砜的一个不严重但令人烦恼的副作用是由于其分解产物二甲基硫醚的肺部排泄而产生的大蒜气息。

白蛋白的使用是在第二次世界大战期间，在珍珠港被袭击后，七名严重烧伤的病人接受了这种药剂的治疗。此后不久，人们对白蛋白用于各种疾病的液体复苏产生了兴趣。在20世纪90年代，由于人们越来越关注医学治疗的成本/效益分析，对这一问题的研究出现了真正的爆发。1998年，一份Cochrane荟萃分析报告指出，与其他液体相比，白蛋白的给药对容量补充有潜在的危害。该荟萃分析包括32项临床试验，共涉及1419名患者，结果显示，在手术或创伤引起的低血容量患者中，使用白蛋白治疗和使用晶体液治疗的患者死亡率没有差异。

相反，使用白蛋白治疗的烧伤患者与使用晶体液治疗的患者相比，死亡率似乎更高。为了解决这些荟萃分析的矛盾结果，澳大利亚和新西兰的16个ICU进行了一项前瞻性、随机、双盲的研究，即生理盐水与白蛋白的对比研究。评价（SAFE）研究，比较输注4%白蛋白和生理盐水（0.9%NaCl）对低血容量的危重病人进行容量补充的效果。作者得出结论，使用白蛋白与较高的死亡率有关。

他们认为，与因血管内渗透压提高而导致脑水肿减少的预期相反，可能有白蛋白通过受损的BBB流出，自相矛盾地导致接受白蛋白的患者脑血管内液体向间质空间的净流出增加。他们后来对321名监测颅内压（ICP）的患者进行了事后分析。51.1%的患者接受了4%的白蛋白，48.9%的患者接受了0.9%的生理盐水。作者发现，与接受生理盐水的患者相比，接受白蛋白的患者有更高的ICP，而且还与更多地使用干预措施来控制ICP和维持脑灌注压（CPP）有关。

在美国，甘露醇几十年来一直享有高渗剂的首选地位。最初，高渗盐水仅用于治疗甘露醇顽固性患者。然而，20世纪80年代，人们对高渗盐水作为一线药物的使用重新产生了兴趣，特别是对甘露醇可能不是理想药物的病人（低血容量、急性肾损伤）。到20世纪90年代，高渗盐水作为治疗脑水肿和颅内压升高的一线药物得到了广泛的认可。钠和高渗盐水的反射系数几乎接近1，这使它成为理想的高渗剂。这种特性使它能够保持在血管内空间，在完整的BBB下从细胞内腔吸取水分。

高渗盐水的作用机制在广义上与甘露醇相似，然而与甘露醇不同的是，它不会诱导利尿或导致低血容量，而是提高血管内容量，并能改善平均动脉压、心输出量和每搏量。这一特性使它成为维持血管内容量至关重要的条件下的首选超渗剂，如脓毒症休克、脑外伤和蛛网膜下腔出血。

除了高反射系数外，高渗盐水还具有流变学效应，这意味着它可以通过改变红细胞来降低血液粘度。这使得代偿性血管收缩，从而降低ICP，同时仍然保持足够的脑血流。此外，它也是一种起效较快的药剂，其起效时间与甘露醇相似，在几分钟内开始，在15至120分钟内达到峰值，并持续4-6小时。

一个经常争论的问题是实现低钠血症的最佳剂量和管理策略。已经有许多研究使用高渗盐水快速或连续输注来治疗脑水肿（表1），然而，只有一项由Maguigan等人进行的研究比较了这两种策略，结果显示在CPP、ICP、住院时间和死亡率方面没有区别。

神经重症监护学会最近的指南认为，鉴于缺乏比较这些给药策略的证据，在确定目标血清钠浓度时，不清楚连续给药还是快速给药更合适。此外，专家小组建议，关于在脑水肿患者中以特定血清钠浓度为目标的价值，以及以特定血清钠浓度为目标是否有效的文献存在很大差距。

 高渗盐水有很多优点，但也不是没有并发症。使用高渗盐水的一个问题是髓鞘溶解，这与先前存在的低钠血症的过度矫正有关。由于钠和血浆渗透压的快速变化，使用高渗盐水还可导致脑病、嗜睡和幻觉，然而，这些副作用通常是短暂的。其他缺点包括高氯代谢性酸血症（仅使用氯化物溶液）、凝血障碍、溶血和继发于肺水肿的通气衰竭）。

自从高渗盐水和甘露醇广泛用于治疗颅内高压以来，人们迫切希望确定这两种形式的高渗疗法的相对疗效。最近的 Cochrane 综述试图将高渗盐水与其他 ICP 降低剂（尤其是甘露醇）进行比较。作者得出结论，在急性创伤性脑损伤患者中，有微弱证据表明高渗盐水在疗效或安全性方面优于甘露醇。比较等渗剂量的高渗盐水与甘露醇的荟萃分析显示，颅内压控制的相对风险为 1.16 (CI 1.00–1.33)，平均 ICP 降低的差异为 2.0 mmHg (CI 1.6–5.7)，有利于高渗盐水，然而，荟萃分析仅包含来自 5 项小型随机对照试验的 112 名患者 184 次 ICP 升高。Mortazavi 等人对 36 项研究（11 项前瞻性随机试验、15 项前瞻性观察性试验和 10 项回顾性试验）的系统评价报告说，在大部分研究中，高渗盐水在降低 ICP 升高方面更有效，但鉴于数据的异质性，meta-无法进行分析，得出任何结论都是不谨慎的。

Boone 等人对 7 项创伤性脑损伤研究的另一项系统评价发现，甘露醇和高渗盐水均能有效降低 ICP。然而，与其他系统评价有相同的问题，因此无法得出明确的结论。Lazaridis 等人的系统评价和荟萃分析发现，高浓度高渗盐水（如 23.4% 盐水）提供了一种具有极高渗透压的小体积溶液，能够对升高的 ICP 产生超过 50% 的降低效果；然而，没有足够的数据来比较 23.4% 生理盐水与等渗剂量甘露醇的效果。

上述临床试验的局限性使我们无法优先推荐一种药物而不是另一种药物。需要进行大型随机对照试验来提出任何具体建议。在我们等待此类临床证据的同时，临床医生在为患者选择高渗疗法时需要考虑许多生化、生理和副作用考虑。

一项针对神经重症监护协会成员的在线调查发现，90% 的成员根据颅内高压的需要使用高渗药物，尽管少数人报告开始预防性治疗。此外，临床医生在喜欢高渗盐水的人（54.9%）和喜欢甘露醇的人（45.1%）之间的比例相当平均，一些受访者为顽固性颅内高压患者保留高渗盐水。

偶然发现，高渗疗法已成为脑水肿和颅内高压医疗管理的核心组成部分，并广泛用于世界各地的神经重症监护室（图 1）。尽管多年来颅内高压的管理一直在发展，但 Weed 和 McKibben 所做的原始工作的成果在 1919 年最初报告的一个世纪之后仍然在实践中找到了自己的位置。经得起时间考验的医学实践很少。

高渗疗法的发现不仅为我们提供了丰富的颅内高压管理数据，还使我们能够通过提高对脑炎症、血脑通透性和脑水肿的分子机制的理解来开发新的治疗策略在所有神经元损伤模式中。我们对脑水肿和颅内高压的病理生理学知识仍在不断发展，同时，我们将继续继承 Weed 和 McKibben 留下的遗产。