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低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，俗称“坏胆固醇”）是公认的导致动脉粥样硬化的重要且可改变风险因素之一。目前，国际相关专家共识建议：心血管疾病患者LDL-C目标为＜55 mg/dl，心血管高风险患者LDL-C目标为＜70 mg/dl，且相比于当前LDL-C水平应额外降低至少50%。但临床实践中，很大部分的患者即使采用高强度他汀类药物+依折麦布，也无法达到LDL-C目标。既往研究表明，这部分无法达标的患者，使用前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂有望使LDL-C达标。
Lerodalcibep是长效PCSK9抑制剂，此前，LIBerate-HR试验的部分结果于2024年美国心脏病学会（ACC）年会公布，初步证实了lerodalcibep具有良好的降脂效果。近日，JAMA Cardiology发表了LIBerate-HR试验的完整结果，表明lerodalcibep可使心血管疾病或心血管疾病高风险患者LDL-C水平显著降低56.3%，94%患者降脂幅度≥50%。
截图来源：JAMA Cardiology
LIBerate-HR试验是一项全球性、安慰剂对照、随机化、双盲、临床3期研究。研究纳入符合以下条件的患者：1）患有心血管疾病；2）饮食习惯较稳定；3）接受最大耐受剂量的他汀类药物+其他非PCSK9抑制剂的降脂药物；4）LDL-C≥70 mg/dl（一般人群），或≥100 mg/dl（心血管高风险人群）且甘油三酯≤400 mg/dl；5）过去一年内未接受过PCSK9抑制剂治疗。
研究人员将入组的922例患者以2：1的比例随机分配接受lerodalcibep（每月一次，615例）或安慰剂（307例），持续治疗48周。基线时，LDL-C平均水平为116.2 mg/dl，92.2%的患者正在服用降脂药，82.6%的患者正在服用他汀类药物（39.4%的患者使用高强度他汀治疗），16.6%的患者单独使用依折麦布或依折麦布联合他汀类药物。
主要研究终点为治疗第52周时LDL-C较基线变化百分比，以及治疗第50周和第52周时LDL-C的平均值。为了与既往其他PCSK9抑制剂相关试验对齐，研究人员对改良意向人群（mITT）和符合方案的人群（PP）分析了主要研究终点：
mITT分析结果显示，治疗第52周时，lerodalcibep组LDL-C水平较基线降幅大于安慰剂组（-56.33% vs. -0.15%，差值为-56.19%）；
治疗第50周和第52周平均值，lerodalcibep组LDL-C平均降幅仍大于安慰剂组（-63.25% vs. -0.56%，差值为-62.69%）。
在ITT和PP分析中也观察到了相似的结果。
Lerodalcibep组的各项次要研究指标均优于安慰剂组，具体而言：
载脂蛋白B：lerodalcibep组较基线降幅为41.6%，安慰剂组较基线增加了1.4%（差值=-42.9%，95%CI：-46.3%~-39.7%，P＜0.001）；
脂蛋白（a）：lerodalcibep组较基线降低了21.6%，安慰剂组较基线增加了11.8%（差值=-33.4%，95%CI：-38.7%~-28.0%，P＜0.001）；
血浆游离PCSK9变化：第52周时，lerodalcibep组患者血浆游离PCSK9水平较基线降低了90%以上，降幅显著高于安慰剂组（差值=-76%，95%CI：-79.9%~-72.1%，P＜0.001）；
达到指南推荐LDL-C目标值的患者比例：lerodalcibep组中94%患者LDL-C降幅≥50%，90.9%的患者LDL-C水平低于55 mg/dl或70 mg/dl，90.2%的患者同时达到上述两个目标，而在安慰剂组中对应的患者比例仅为19.2%、28.3%和16.0%，两组对比差异均有统计学意义（P＜0.001）。
安全性方面，lerodalcibep组和安慰剂组分别有71.6%和68.1%的患者报告了不良事件，且多数为轻中度不良事件。
总之，这项研究表明，相较于安慰剂，lerodalcibep可显著降低心血管疾病患者或动脉粥样硬化性心血管疾病高风险患者LDL-C水平，安全性可控。研究支持将lerodalcibep应用于他汀最大耐受剂量治疗、但LDL-C水平仍无法完全达标的高风险人群。
临床上，PCSK9抑制剂在脂质异常疾病方面的治疗已取得较大进展。据公开资料显示，已获批上市用于治疗脂质异常的PCSK9抑制剂共有4款，已申请上市、正在接受监管审评的有3款，目前处于活跃研发状态且已经进入临床2~3期的共有7款。
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参考资料
[1] Klug EQ, Llerena S, Burgess LJ, et al. Efficacy and Safety of Lerodalcibep in Patients With or at High Risk of Cardiovascular Disease: A Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. Published online July 03, 2024. doi:10.1001/jamacardio.2024.1659
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