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β地中海贫血,简称“β地贫”,是由于β珠蛋白基因(HBB)缺陷导致的遗传性溶血性疾病,中国广西、广东、海南、湖南、江西、云南、贵州、四川、重庆和福建等地区是高发区。β地贫可分为输血依赖型和非输血依赖型,其中输血依赖型β地贫(TDT)患者需要定期输血才能存活,否则会出现一系列并发症,生存期很短。但长期反复输血又可能引发继发性铁过载,过多的铁沉着于心脏、肝、胰腺和脑垂体等,引起糖代谢异常、生长发育迟缓、骨质疏松,甚至是心力衰竭等。2022年,美国FDA批准Betibeglogene autotemcel(beti-cel)基因疗法用于治疗需要定期输血的β地中海贫血的成人和儿童患者。在两项1/2期beti-cel的研究中,研究人员发现非β0/β0基因型患者中约79%可“摆脱”输血依赖,而大多数β0/β0基因型患者(63%)仍存在输血依赖,不同基因型β地贫结局之间的差异,提示需改良β细胞生产技术,增加载体拷贝数,改善转导的造血干细胞质量和产量。近日,权威医学期刊《柳叶刀》(The
Lancet)发表了改良优化的beti-cel基因疗法(使用BB305慢病毒载体转导的自体造血干祖细胞移植)治疗严重输血依赖型β地贫的疗效和安全性,结果显示其可使89%不同基因型的严重输血依赖型β地贫患者“摆脱”输血依赖,效果维持至少3年多,有望使患者血红蛋白水平接近正常,且无异基因自体造血干祖细胞(HSPC)移植风险和局限性,是这部分患者的潜在治疗选择。文章表示,这是作者团队所知的首个基于慢病毒载体的基因治疗输血依赖性β地中海贫血的3期研究,为严重β地贫患者提供了潜在的治疗选择。截图来源:The Lancet
HGB-212是一项多中心、单臂、开放标签、单剂量、非随机3期临床试验,纳入全球8个国家的多个医学中心的18例患者,其中10例为男性,8例为女性;72%(13例)年龄<18岁,28%(5例)年龄>18岁,所有患者均符合以下要求:(1)确诊为输血依赖型β地贫且具备接受造血干细胞移植(HSCT)的条件;(2)16岁以上患者Karnofsky体能状态≥80分(分数越高,健康状况越好);16岁以下Lansky体能状态≥80分(分数越高,健康状况越好);(3)入组前2年内,每年至少输注100 ml/kg的浓缩红细胞(pRBCs)或每年至少输注8次浓缩红细胞。- 导致β地贫的遗传突变主要是β珠蛋白基因的点突变或小片段缺失,大致可分为3类:(1)β0突变:无β珠蛋白肽链产生;(2)β+突变:β珠蛋白肽链合成速度下降;(3)β++突变,β珠蛋白肽链合成速度略低于正常水平。IVS-I-110突变属于β+突变,β0/β+IVS-I-110、β+IVS-I-110/β+IVS-I-110与β0/β0类似,几乎无β珠蛋白肽链产生。
在经过一系列预处理后,患者接受beti-cel输注,并参与随访。截至2023年1月,中位随访时间为47.9个月,所有患者均完成了该研究,并入组了长期随访研究LTF-303。18例患者中,基因型分别为β0/β0(12例)、β0/β+IVS-I-110(3例)或β+IVS-I-110/β+IVS-I-110(3例)。
当入组患者的血红蛋白水平≥9 g/dL且连续60天未输注任何浓缩红细胞,则开始进行主要终点结局评估,即达到“摆脱”输血依赖的患者比例,定义为研究期间输注beti-cel后的任何连续12个月或更长时间,均未输注任何浓缩红细胞,平均血红蛋白水平≥9
g/dL。结果显示,18例患者均达到了“摆脱”输血依赖评价标准,从输注beti-cel至末次输注浓缩红细胞中位时间为0.9个月,第24个月时中位血小板计数为217.5×109/L(正常血小板值为100~300×109/L)。18例患者中,有16例(89%)患者“摆脱”输血依赖维持至末次随访,中位持续时间为38.7个月。其中7例年龄<12岁、5例年龄12~17岁、4例年龄≥18岁;11例为β0/β0基因型、5例为β0/β+IVS-I-110或β+IVS-I-110/β+IVS-I-110基因型。2例未达到“摆脱”输血依赖的患者,研究者评估未来也不太可能“摆脱”输血依赖。▲末次随访时,仍达到“摆脱”输血依赖(橙色)和未达到(紫色)的患者情况(图片来源:参考文献[1])
安全性方面,所有患者在输注beti-cel后至少发生一次不良事件,主要为胃肠道疾病和血细胞减少,但未发生与beti-cel相关的严重不良事件,也无一例患者死亡。文章表示,本次输注的beti-cel进行了改良优化,转导效率更高,给更为严重的β地贫基因型患者带来了显著具有临床意义的改善。总之,本次研究结果显示,在严重β地贫患者中输注改良beti-cel的结局令人满意,89%(16/18)“摆脱”了输血依赖,这与既往beti-cel在非β0/β0基因型β地贫相关研究(HGB-207)的结局类似(91%),改良beti-cel有望成为β地贫患者潜在治愈方式。
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参考资料
[1] Janet L Kwiatkowski, Mark C Walters, Suradej Hongeng, et al. Betibeglogene autotemcel gene therapy in patients with transfusion-dependent, severe genotype β-thalassaemia (HGB-212): a non-randomised, multicentre, single-arm, open-label, single-dose, phase 3 trial. November 08, 2024. The Lancet. DOI: 10.1016/S0140-6736(24)01884-1
[2] 中华医学会血液学分会红细胞疾病(贫血)学组. 中国输血依赖型β地中海贫血诊断与治疗指南(2022年版) [J] . 中华血液学杂志, 2022, 43(11) : 889-896. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.11.002.
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