Lufotrelvir：新冠药的工艺路线研究
文摘
科学
2024-10-13 08:01
天津
- 化合物3，先制备氯代酮4，去Boc得到化合物5，构建酰胺键得到化合物6，再脱Boc得到化合物7
- 化合物8，和带拉电子基团的羧酸钠反应，然后水解引入羟基得到化合物1，再引入磷酸酯基团得到化合物2。
- 思路：改变片段的拼接顺序，最后引入化合物3片段，更多的结晶分离点，易于质量控制。
- 化合物9A和草酸二乙酯，先叔丁醇钾条件发生亲核取代，再水解反应，雷尼镍还原硝基后，酸处理关环得到吲哚环羧酸9
- 再和化合物14进行酸胺缩合得到化合物15，碱的选择是关键，三乙胺也会导致消旋，吡啶或者N-甲基咪唑消旋风险低。
- 水解甲酯，同样不能选择碱性，采用酸性水解，温度不能高，高了会导致甲醚键断裂。
- 路线A路线可行，但是供应商不能稳定供货，开发了路线B
- 化合物9C在LDA条件下与DMF作用引入甲酰基9D，再铜催化关吲哚环得到化合物9E
- 反应的关键是Ullmann反应引入甲氧基，配体很关键，研究发现草酸酰胺的配体效果更有效，DEPO或者DMAPO。
- 改用氯乙酸法，采用传统反应釜LiHMDS和叔丁基氯化镁都可行，但是改用流动反应，因为锂盐溶解度的问题，反应不如叔丁基氯化镁好。
- 采用对甲苯磺酸去除Boc可得固体，盐酸或者甲基磺酸只能得到油。
- 最初条件采用HATU，-20度下，滴加DIPEA，10-20g规模可接受，放大到500g消旋严重，和DIPEA滴加速率导致体系pH值有关。
- 继续研究采用Zn(OTf)2 和EDCI组合，可以在一定程度抑制消旋，放大到600g，供毒理批物料需求。
- 虽然采用采用Zn(OTf)2试剂可以抑制消旋杂质，但是化合物5自身的各种二聚杂质很难控制，导致收率很低。
- 采用化合物25为底物，先和化合物13进行酸胺缩合，再制备氯代酮。
- 采用MEK或者丙酮为溶剂，采用EDCI和HOPO组合，DIPEA为碱，反应结果想对最好。
- 化合物31质量很好，可直接用于下一步制备氯代酮化合物8
- 硫叶立德法和氯乙酸或者氯乙酸酯法，对比后选择氯乙酸/叔丁基氯化镁法
- 底物结构中含有四个质子，需要消耗额外的叔丁基氯化镁，当量需求大。
- 初步研究加三乙胺可以抑制脱氯杂质，进一步研究发现有亲核性的N-methylpiperidine或者N-methylpyrrolidine更有助于抑制脱氯杂质。.
- 底物31和氯乙酸缓慢滴加到叔丁基氯化镁和N-甲基哌啶的THF中，有助于杂质控制
- 化合物31氯乙酸/叔丁基氯化镁制备氯代酮，反应过程类似依托考昔的某步反应
https://doi.org/10.1021/acs.oprd.2c00375
